Un equipo de investigadores de la Universidad de California en San Diego utilizó inteligencia artificial para descifrar una de las señales que permiten al ADN determinar dónde y cuándo comienza a expresarse un gen. El avance se concentra en el llamado elemento iniciador o “Inr”, una región reguladora que se encuentra en aproximadamente el 60% de los genes humanos y que funciona como una especie de punto de arranque para la maquinaria celular encargada de leer la información genética. El hallazgo podría permitir anticipar si determinadas mutaciones tienen capacidad de alterar la actividad de un gen y contribuir al desarrollo de enfermedades como algunos tipos de cáncer.

El trabajo fue desarrollado en el laboratorio del profesor James T. Kadonaga, del Departamento de Biología Molecular de UC San Diego, y estuvo encabezado por el investigador doctoral Torrey Rhyne-Carrigg. El equipo combinó experimentos biológicos con aprendizaje automático para abordar una dificultad que llevaba años pendiente: identificar con precisión qué características de una secuencia de ADN hacen que una región funcione como iniciador de la expresión genética. El estudio fue publicado en la revista científica Genes & Development.

Para encontrar ese patrón, los científicos generaron aproximadamente 500.000 variantes diferentes de la secuencia del iniciador. Cada una fue sometida a pruebas para determinar cuánto influía sobre la expresión de un gen. Los resultados experimentales fueron procesados mediante secuenciación de ADN de alto rendimiento y posteriormente utilizados para entrenar un algoritmo de aprendizaje automático. La máquina comenzó a reconocer qué combinaciones de bases estaban relacionadas con iniciadores activos y cuáles tenían una actividad menor o directamente no funcionaban.

El resultado fue algo más sofisticado que encontrar una simple palabra escondida dentro del ADN. El sistema aprendió una especie de gramática molecular. En lugar de buscar una única secuencia idéntica presente en todos los genes, identificó preferencias y relaciones entre las bases que permiten distinguir los iniciadores funcionales. Cuando los investigadores aplicaron el modelo al genoma humano, pudieron identificar elementos iniciadores en aproximadamente el 60% de los genes.

La importancia de este descubrimiento se entiende al observar qué ocurre dentro de una célula. Un gen no permanece funcionando permanentemente. Su información debe ser leída en determinados momentos y bajo determinadas condiciones. El elemento iniciador se encuentra alrededor del sitio donde comienza la transcripción, es decir, el punto en el que la célula empieza a copiar la información de un gen en una molécula de ARN. Ese ARN puede posteriormente utilizarse para producir proteínas, enzimas, hormonas y otros componentes necesarios para el funcionamiento del organismo.

Una alteración en esa región puede tener consecuencias importantes. Si una mutación cambia las características del iniciador, la maquinaria celular podría tener dificultades para activar correctamente el gen. Dependiendo de cuál sea el gen afectado, esto podría provocar una alteración de determinadas funciones celulares. En genes relacionados con el crecimiento y la división celular, por ejemplo, una modificación de la regulación podría contribuir a procesos vinculados con el desarrollo de tumores.

Hasta ahora, uno de los problemas era precisamente no saber interpretar con suficiente precisión esas regiones reguladoras del ADN. Los científicos podían identificar mutaciones, pero determinar si una modificación concreta alteraba realmente la actividad de un gen podía resultar mucho más complejo. El nuevo modelo proporciona una herramienta para hacer esa evaluación de manera computacional y permite plantear predicciones sobre el posible efecto de determinadas variantes.

Esto abre una posibilidad especialmente relevante para la medicina genética. Imaginemos una persona que presenta una variante en una región reguladora cercana a un gen relacionado con una enfermedad. El modelo podría ayudar a determinar si esa modificación probablemente afecta la capacidad del iniciador para activar el gen y, en consecuencia, si podría tener una importancia funcional. No se trata todavía de un diagnóstico médico automático, pero sí de una herramienta que podría ayudar a los investigadores a separar mutaciones potencialmente relevantes de cambios genéticos que tienen poco o ningún efecto.

El alcance podría ser particularmente importante en la investigación del cáncer. Muchas alteraciones genéticas estudiadas en oncología no afectan necesariamente la estructura de una proteína, sino la cantidad, el momento o el lugar en que determinados genes se activan. Comprender mejor esas regiones reguladoras permitiría estudiar una dimensión adicional de la enfermedad: no solamente qué genes están mutados, sino cómo esas mutaciones modifican las instrucciones que determinan cuándo deben funcionar.

El modelo también podría tener aplicaciones en enfermedades hereditarias. Una variante genética puede permanecer durante generaciones sin provocar necesariamente una enfermedad, mientras otra modificación aparentemente pequeña puede alterar una función esencial. La capacidad de predecir el comportamiento de regiones reguladoras permitiría estudiar esas diferencias con mayor precisión y podría ayudar a priorizar qué variantes merecen una investigación experimental más profunda.

Otro aspecto llamativo apareció al comparar humanos con Drosophila melanogaster, la conocida mosca de la fruta utilizada durante décadas en investigaciones genéticas. Los patrones identificados en el genoma humano resultaron ser prácticamente idénticos a los encontrados en esta especie. Esa conservación evolutiva indica que el mecanismo regulador estudiado no es una característica reciente de los seres humanos, sino un sistema que probablemente se mantiene desde hace muchísimo tiempo en la evolución de los animales.

La inteligencia artificial, en este caso, no reemplazó el trabajo experimental. Los científicos primero produjeron cientos de miles de variantes, observaron cómo funcionaba cada una y después utilizaron esos datos para enseñar al algoritmo a reconocer el patrón. Es una combinación que está adquiriendo cada vez más importancia en la biología moderna: los experimentos generan enormes cantidades de información y los modelos computacionales permiten encontrar relaciones que serían prácticamente imposibles de detectar manualmente.

El proyecto de Kadonaga va incluso más allá del descubrimiento del iniciador. El investigador plantea como objetivo construir un modelo de inteligencia artificial capaz de interpretar el código completo de la expresión génica humana, es decir, un sistema que pueda predecir qué genes se activan, cuándo lo hacen y en qué células, teniendo en cuenta las diferentes variantes genéticas presentes en cada persona. El modelo del iniciador representa solamente una parte de ese proyecto mucho más ambicioso.

Si esa meta llegara a alcanzarse, el impacto podría ser enorme. El ADN humano contiene miles de millones de bases y no todas funcionan como instrucciones directas para fabricar proteínas. Una parte fundamental del código genético consiste en señales regulatorias que determinan cuándo, dónde y cuánto deben utilizarse esas instrucciones. Interpretar esa capa regulatoria es uno de los grandes desafíos de la genética contemporánea.

El avance también podría contribuir al desarrollo de promotores sintéticos, secuencias artificiales diseñadas para activar genes bajo determinadas condiciones. Si los científicos comprenden suficientemente bien las reglas que hacen funcionar un iniciador natural, pueden intentar diseñar secuencias capaces de controlar de manera deliberada la expresión de determinados genes. Esa tecnología tiene posibles aplicaciones en investigación, biotecnología y medicina, aunque todavía requiere una considerable validación experimental.

La investigación fue respaldada por los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos y la National Science Foundation, y utilizó recursos computacionales del clúster Expanse del San Diego Supercomputer Center. El estudio contó con la participación de Torrey E. Rhyne-Carrigg, Long Vo Ngoc, Claudia Medrano, Kassidy E. Gillespie y James T. Kadonaga.

Lo más importante del descubrimiento es que modifica la manera de interpretar una parte del ADN que durante mucho tiempo resultó difícil de leer. La secuencia genética no es simplemente una lista de genes encendidos y apagados: contiene un sistema complejo de señales que determina cuándo debe utilizarse cada instrucción. La inteligencia artificial acaba de aprender una de esas señales con una precisión que antes no estaba disponible.

El próximo desafío será comprobar hasta qué punto estas predicciones pueden trasladarse a situaciones reales de enfermedad. El modelo necesita seguir siendo validado experimentalmente y comparado con diferentes tipos celulares y variantes genéticas. Pero la dirección ya está marcada: combinar enormes cantidades de datos biológicos con inteligencia artificial para pasar de simplemente leer el ADN a interpretar las instrucciones que controlan su funcionamiento.

Y allí aparece la verdadera dimensión del descubrimiento. Los científicos no encontraron un nuevo gen: encontraron una forma de leer mejor las instrucciones que le dicen a los genes cuándo comenzar a trabajar. Si esta tecnología continúa avanzando, podría convertirse en una herramienta para comprender cómo determinadas mutaciones alteran el organismo mucho antes de que aparezcan los síntomas de una enfermedad.

La medicina genética podría estar entrando así en una etapa en la que ya no bastará con conocer qué letras cambiaron en el ADN. El desafío será entender qué orden estaba escrito allí, cuándo debía ejecutarse y qué ocurre cuando una de esas instrucciones deja de funcionar correctamente.