Un equipo científico de Harvard logró mantener organoides cerebrales humanos en laboratorio durante más de cinco años, un período que supera ampliamente la duración habitual de estos modelos y permite observar etapas del desarrollo cerebral que hasta ahora eran prácticamente inaccesibles. El trabajo, publicado en Nature y dirigido por la científica Paola Arlotta, analizó 110 organoides y más de 424.000 células para comprobar que estos tejidos no solamente sobreviven durante años, sino que atraviesan etapas de maduración comparables con las del cerebro humano. El hallazgo podría transformar la investigación de enfermedades como el autismo y la esquizofrenia y abre una posibilidad futura para estudiar cómo aparecen determinadas alteraciones mucho antes de que se manifiesten sus síntomas.

Los organoides cerebrales son pequeñas estructuras tridimensionales producidas a partir de células madre humanas. No son cerebros en miniatura en el sentido literal: carecen de la complejidad de un cerebro completo, no reciben estímulos sensoriales y no desarrollan conciencia. Su valor científico está en que contienen distintos tipos de células de la corteza cerebral y permiten observar, dentro de un laboratorio, determinados procesos que normalmente ocurren dentro del organismo humano y que resultan extremadamente difíciles de estudiar directamente.

Hasta ahora existía una limitación importante. La mayoría de estos modelos podía mantenerse durante algunos meses y comenzaba a deteriorarse antes de alcanzar etapas posteriores del desarrollo cerebral. Eso restringía su utilidad principalmente a las primeras fases de formación del cerebro. El equipo de Arlotta consiguió modificar las condiciones de cultivo y utilizó un medio denominado APM, diseñado para favorecer la actividad neuronal espontánea y mantener vivas durante más tiempo determinadas neuronas excitatorias. El resultado fue que los organoides pudieron continuar desarrollándose durante años.

El estudio reunió datos de 110 organoides y 424.720 células, analizadas en diferentes momentos que abarcaron desde los primeros 15 días de cultivo hasta cinco años. Los investigadores utilizaron secuenciación de ARN de célula única para determinar qué tipos celulares estaban presentes y cómo cambiaban sus características con el paso del tiempo. La investigación también incorporó diferentes relojes epigenéticos, herramientas capaces de estimar la edad biológica de una célula a partir de modificaciones químicas que ocurren en su ADN.

Los resultados sorprendieron porque los organoides siguieron una trayectoria de desarrollo semejante a la observada en el cerebro humano. Los modelos de entre 15 días y dos meses presentaron características comparables con las de células del primer trimestre fetal; los de tres a seis meses se aproximaron a etapas del segundo trimestre; y aquellos que superaron el año comenzaron a mostrar características propias de períodos posteriores al nacimiento. Esto indica que el tejido cultivado no estaba simplemente envejeciendo de manera desordenada: estaba siguiendo una secuencia biológica reconocible.

La importancia de este resultado está relacionada con la extraordinaria duración del desarrollo cerebral humano. El cerebro no termina de formarse en pocos meses: su maduración se extiende durante muchos años, incluso después del nacimiento. Tener un modelo que pueda reproducir una parte de esa trayectoria dentro de un laboratorio permite observar procesos que anteriormente solo podían inferirse a partir de muestras obtenidas en diferentes personas y edades.

Pero el descubrimiento más llamativo apareció cuando los científicos quisieron comprobar si las células conservaban información sobre su propia trayectoria. Para ello realizaron un experimento denominado “quimeroide”: combinaron células procedentes de organoides jóvenes, de aproximadamente 15 días, con células de organoides que ya tenían entre nueve y doce meses de desarrollo. Ambas poblaciones fueron colocadas dentro de una misma estructura para observar si respondían de la misma manera al nuevo entorno.

El comportamiento fue diferente. Las células jóvenes continuaron siguiendo el programa correspondiente a su etapa temprana. Las células más antiguas, en cambio, se adelantaron rápidamente a determinadas etapas de desarrollo y comenzaron a producir tipos de neuronas que normalmente aparecerían aproximadamente cuatro meses después. Lo hicieron en alrededor de dos semanas.

Los investigadores interpretan este fenómeno como una especie de “memoria” molecular del desarrollo. No significa que las células recuerden experiencias, imágenes, sonidos o acontecimientos. La memoria a la que se refieren los científicos está relacionada con el estado epigenético de las células: modificaciones químicas asociadas al ADN que ayudan a determinar qué genes están activos y cuáles permanecen apagados. Esa información parece conservar parte de la historia de desarrollo de cada célula.

La observación podría tener consecuencias importantes para la medicina regenerativa. Si las células cerebrales mantienen información sobre su edad y su trayectoria, los investigadores podrían intentar utilizar esa característica para acelerar la producción de determinados tipos de neuronas. Arlotta considera que, en un futuro todavía experimental, esta capacidad podría ser aprovechada para generar células destinadas a reemplazar tejidos cerebrales dañados. Por ahora, esa posibilidad es una hipótesis y no una terapia disponible.

La investigación también puede resultar especialmente relevante para los trastornos del neurodesarrollo. El autismo y la esquizofrenia no aparecen de un momento para otro: existen procesos biológicos que comienzan mucho antes de que una persona manifieste síntomas que permitan realizar una evaluación clínica. Los organoides de larga duración ofrecen la posibilidad de observar esos procesos durante períodos mucho más extensos que los modelos anteriores.

Esto puede ser especialmente útil cuando se estudian mutaciones genéticas asociadas con enfermedades neurológicas. Los científicos pueden obtener células de una persona, transformarlas en células madre pluripotentes inducidas y utilizarlas para generar organoides. De esa manera, es posible estudiar en laboratorio cómo determinadas variantes genéticas pueden afectar el desarrollo de las células cerebrales. La investigación con organoides derivados de pacientes ya es considerada una herramienta relevante para estudiar los mecanismos biológicos de trastornos psiquiátricos.

La gran ventaja frente a otros modelos es que los organoides permiten trabajar con tejido humano vivo derivado de células humanas, algo que durante décadas fue uno de los principales obstáculos para comprender determinados procesos cerebrales. El cerebro humano es difícil de estudiar directamente y no resulta posible observar su desarrollo normal con métodos invasivos. Los organoides ofrecen una ventana experimental, aunque incompleta, hacia esos procesos.

Sin embargo, existen límites que deben mantenerse claros. Un organoide no tiene vasos sanguíneos, conexiones con el resto del organismo, órganos sensoriales ni la arquitectura completa de un cerebro humano. Tampoco reproduce todas las interacciones entre neuronas, células inmunitarias, hormonas y otros tejidos que ocurren dentro del cuerpo. Su valor está precisamente en representar determinados aspectos del cerebro, no en sustituirlo.

La propia Arlotta enfatizó que estos modelos son “avatares” biológicos de células cerebrales y que no poseen conciencia ni funciones cerebrales superiores. Los organoides utilizados en el estudio, además, fueron destruidos una vez finalizados los experimentos. Esta aclaración es relevante porque la palabra “minicerebro” puede generar una imagen mucho más compleja de lo que realmente existe en el laboratorio.

El avance también plantea una cuestión fundamental para la investigación: ¿hasta dónde puede desarrollarse tejido cerebral humano fuera del organismo? El estudio demuestra que el desarrollo puede continuar durante años, pero todavía no significa que un organoide pueda reproducir todas las etapas del cerebro humano hasta la edad adulta. El cerebro real necesita señales provenientes de otros órganos, circulación sanguínea, estímulos externos y una arquitectura extremadamente compleja que los modelos actuales no pueden reproducir por completo.

Aun con esas limitaciones, mantener estos tejidos durante más de cinco años cambia considerablemente el campo de investigación. Hasta ahora, muchos experimentos tenían que concentrarse en etapas tempranas porque los modelos no sobrevivían el tiempo suficiente. Ahora los investigadores pueden observar cómo determinadas células cambian durante períodos mucho más largos y relacionar esos cambios con procesos posteriores del desarrollo.

El trabajo también reúne una dimensión tecnológica extraordinaria. Más de 424.000 células fueron analizadas individualmente para reconstruir una trayectoria que comienza en etapas equivalentes al desarrollo fetal y se extiende hasta momentos posteriores al nacimiento. Es una cantidad de información que permite estudiar el comportamiento de poblaciones celulares completas y, al mismo tiempo, identificar diferencias entre tipos específicos de neuronas y otras células cerebrales.

La investigación fue desarrollada por un equipo interdisciplinario de Harvard y el Broad Institute, con participación de científicos del MIT, Yale, Johns Hopkins y el Instituto Max Planck de Genética Molecular, entre otras instituciones. El artículo fue publicado en Nature bajo el título “Human brain organoids record the passage of time over multiple years”, con Paola Arlotta como autora principal y senior.

El verdadero potencial del descubrimiento puede aparecer en los próximos años. Los científicos podrían utilizar estos organoides para comparar tejidos derivados de personas con diferentes enfermedades, introducir determinadas alteraciones genéticas y observar cuándo aparecen las primeras diferencias celulares. También podrían probar medicamentos durante períodos prolongados y estudiar si una intervención modifica una trayectoria anormal de desarrollo.

En ese sentido, el gran descubrimiento no es haber fabricado un cerebro artificial, sino haber conseguido algo mucho más útil para la ciencia: mantener vivo durante años un modelo de tejido cerebral humano que conserva parte de las reglas temporales de nuestro propio desarrollo.

La posibilidad de observar ese proceso abre una nueva ventana sobre enfermedades que hasta ahora han sido especialmente difíciles de estudiar. Si el autismo, la esquizofrenia u otros trastornos dejan señales en las células antes de que aparezcan los síntomas, estos modelos podrían permitir seguir esas señales desde sus primeras etapas y comprender cómo evolucionan.

Harvard acaba de demostrar que las células cerebrales humanas pueden llevar su propia historia inscrita en su biología y que esa historia puede permanecer durante años fuera del cuerpo. La próxima frontera será descubrir qué información conserva exactamente esa memoria celular y si algún día puede utilizarse para reparar un cerebro enfermo.