Una investigación de la University of Wisconsin–Madison encontró una conexión mucho más precisa entre el intestino y el cerebro: un compuesto producido por determinadas bacterias intestinales, denominado imidazol propionato (ImP), apareció asociado con un peor rendimiento cognitivo y con una evolución más rápida del deterioro en adultos que inicialmente no presentaban alteraciones cognitivas. El estudio analizó a 1.196 personas y combinó datos humanos con experimentos en ratones y análisis celulares. Los resultados, publicados en Nature Communications, no significan que la sustancia sea por sí sola la causa del Alzheimer, pero sí la colocan entre los posibles factores biológicos que podrían intervenir mucho antes de que aparezcan los síntomas.

La investigación parte de una pregunta que desde hace años ocupa a los científicos: ¿cómo puede lo que sucede en el intestino influir sobre un órgano tan distante como el cerebro? La microbiota intestinal está formada por miles de millones de microorganismos que participan en la digestión y producen numerosas sustancias capaces de ingresar en la circulación sanguínea. El equipo dirigido por Barbara Bendlin y Federico Rey llevaba cerca de una década estudiando las diferencias entre las comunidades bacterianas intestinales de personas con Alzheimer y las de individuos sin la enfermedad. El nuevo trabajo buscó ir un paso más allá y encontrar alguna sustancia concreta que pudiera explicar parte de esa conexión.

El compuesto que apareció en el centro de la investigación fue la imidazol propionato o ImP, un metabolito generado por determinadas bacterias cuando utilizan histidina, un aminoácido que el organismo necesita para fabricar proteínas. Las bacterias capaces de producirlo pueden estar presentes en muchas personas sin que necesariamente sean abundantes. Precisamente por eso, los investigadores advierten que la importancia de un microorganismo no depende exclusivamente de cuántas bacterias existan, sino también de las sustancias que producen y de la capacidad de esas sustancias para modificar procesos del organismo.

En los seres humanos, los científicos midieron los niveles de ImP en sangre de 1.196 adultos cognitivamente sanos, con una edad media de 61,2 años, pertenecientes a estudios de prevención e investigación del Alzheimer de Wisconsin. Los participantes habían realizado además diferentes pruebas cognitivas a lo largo del tiempo. Al comparar los resultados, los investigadores encontraron que quienes presentaban mayores niveles de ImP tenían puntuaciones cognitivas más bajas y, especialmente, trayectorias de deterioro más pronunciadas que quienes tenían niveles bajos del metabolito.

La diferencia resulta particularmente interesante porque muchos de los participantes todavía no tenían síntomas evidentes de deterioro cognitivo. El estudio encontró una asociación entre concentraciones elevadas del compuesto y peores resultados en pruebas relacionadas con funciones ejecutivas, memoria y otras capacidades mentales. En los análisis longitudinales, el grupo con mayores niveles de ImP mostró una caída más pronunciada del rendimiento cognitivo con el paso del tiempo. Los autores consideran que esto apunta a un posible papel del metabolito durante etapas muy tempranas del proceso neurodegenerativo.

La investigación no se quedó en observar una asociación estadística. Los científicos también intentaron averiguar qué podría estar ocurriendo dentro del cerebro. En experimentos realizados con ratones, la administración prolongada de ImP agravó características asociadas con la enfermedad de Alzheimer. Los animales presentaron una mayor acumulación de beta-amiloide y alteraciones relacionadas con la proteína tau, dos elementos ampliamente estudiados en la investigación de la enfermedad.

La beta-amiloide puede formar depósitos o placas en el cerebro, mientras que la proteína tau, que normalmente ayuda a mantener la estructura interna de las neuronas, puede sufrir modificaciones anormales y formar acumulaciones. El nuevo estudio encontró que la exposición al metabolito intestinal estaba relacionada con una mayor presencia de estas alteraciones, lo que proporciona una posible explicación biológica para la asociación observada en los participantes humanos.

Otro hallazgo importante apareció en la llamada barrera hematoencefálica, una estructura que funciona como filtro entre la circulación sanguínea y el tejido cerebral. Los experimentos indicaron que el ImP puede alterar la integridad de las células que forman los vasos sanguíneos del cerebro. En los modelos experimentales también se observó un aumento de la fosforilación de tau en neuronas, un proceso relacionado con la patología neurodegenerativa.

Esto plantea una posibilidad especialmente interesante: el intestino podría influir sobre el cerebro no solamente a través de señales indirectas, sino mediante moléculas producidas por las propias bacterias que terminan circulando por la sangre. Los investigadores plantean que algunos de estos compuestos podrían alcanzar tejidos cerebrales y modificar procesos vasculares o neuronales. La hipótesis todavía necesita más comprobaciones, pero el ImP ofrece un objetivo mucho más concreto que la idea general de que “la microbiota influye en el cerebro”.

El estudio también encontró una conexión genética. Los investigadores identificaron una variante ubicada en el cromosoma 12 asociada simultáneamente con los niveles de ImP y con el riesgo de Alzheimer. Según los autores, este resultado sugiere que la genética de cada persona puede influir en la manera en que regula la presencia del metabolito. En aproximadamente el 43% de los participantes se identificó la variante señalada en el análisis, aunque esto no significa que todas esas personas vayan a desarrollar Alzheimer.

La investigación abre entonces una posibilidad que hasta hace pocos años habría parecido difícil de imaginar: buscar tratamientos contra el Alzheimer actuando sobre determinadas bacterias intestinales o sobre las sustancias que producen. Federico Rey planteó que una alternativa podría consistir en desarrollar medicamentos capaces de actuar específicamente sobre las bacterias responsables de producir ImP, en lugar de intentar eliminar indiscriminadamente la microbiota intestinal.

Pero el hallazgo también contiene una advertencia importante para quienes podrían interpretar la noticia como una nueva dieta contra el Alzheimer. No existe evidencia suficiente para recomendar eliminar alimentos concretos con el objetivo de reducir el ImP. El compuesto se genera a partir de histidina, un aminoácido esencial presente en numerosos alimentos, especialmente aquellos ricos en proteínas. Por eso, los propios investigadores señalaron que no sería correcto reducir el problema a instrucciones como dejar de comer carne, huevos u otros alimentos específicos.

La explicación es sencilla: la histidina es necesaria para el organismo, por lo que eliminarla completamente tampoco sería una solución. El objetivo futuro podría estar en modificar la actividad de las bacterias que transforman ese nutriente en ImP o impedir que el metabolito desencadene los procesos perjudiciales, de manera similar a cómo determinados medicamentos modifican una ruta metabólica sin eliminar por completo el nutriente involucrado.

El trabajo adquiere todavía mayor importancia porque conecta tres campos que tradicionalmente se estudiaban por separado: genética, microbiota y neurodegeneración. Una determinada composición bacteriana puede favorecer una mayor producción de ImP; la genética puede influir en sus niveles circulantes y en su eliminación; y el metabolito podría afectar procesos vasculares y neuronales. Esa cadena todavía debe ser confirmada en investigaciones posteriores, pero proporciona un modelo mucho más detallado para estudiar cómo podrían comenzar algunos procesos relacionados con el deterioro cognitivo.

Los propios autores mantienen cautela sobre el alcance del descubrimiento. Aunque los experimentos en animales y células aportan evidencia compatible con un papel causal, todavía se necesitan estudios longitudinales en seres humanos y mediciones más precisas de las concentraciones absolutas de ImP para establecer cuánto influye realmente este metabolito en la evolución del deterioro cognitivo. Los autores también señalan que parte de las predicciones sobre la trayectoria cognitiva se basan en modelos estadísticos que necesitan validación independiente.

La investigación tampoco demuestra que una persona con niveles elevados de ImP vaya necesariamente a desarrollar Alzheimer. Lo que muestra es que existe una relación entre mayores niveles del metabolito y varios indicadores de riesgo o patología asociada a la enfermedad, incluso antes de que aparezcan síntomas evidentes. Esa diferencia es fundamental: se trata de una pista biológica prometedora, no de una prueba diagnóstica ni de una causa única de la enfermedad.

El descubrimiento podría cambiar además la manera en que se piensa la prevención. Durante años, gran parte de la investigación sobre Alzheimer se concentró en lo que ocurre directamente dentro del cerebro. El nuevo trabajo refuerza una perspectiva más amplia: procesos que ocurren años o incluso décadas antes en otros órganos podrían contribuir al riesgo posterior de neurodegeneración. El intestino, el hígado, los riñones, el sistema inmunológico y el sistema circulatorio podrían participar en una cadena de acontecimientos que finalmente afecta al cerebro.

La posibilidad más atractiva para los científicos es que este tipo de factores puedan identificarse antes de que aparezca un deterioro cognitivo evidente. Si en el futuro se confirma que determinados metabolitos intestinales participan activamente en el proceso, podrían convertirse tanto en marcadores de riesgo como en objetivos terapéuticos. Eso permitiría intervenir mucho antes de que la pérdida de memoria y otras alteraciones comiencen a afectar la vida cotidiana.

El hallazgo de Wisconsin no ofrece todavía una respuesta definitiva al Alzheimer, una enfermedad extremadamente compleja en la que intervienen múltiples factores. Pero sí aporta algo que durante años había faltado: una molécula concreta que conecta la actividad de determinadas bacterias intestinales con cambios observables en el cerebro y con diferencias en la evolución cognitiva.

La investigación publicada en Nature Communications coloca así al intestino en un lugar cada vez más importante dentro de la búsqueda de respuestas para una de las enfermedades neurodegenerativas más estudiadas del mundo. Si futuros trabajos confirman que reducir la producción o los efectos del imidazol propionato puede modificar el riesgo o la evolución del Alzheimer, una parte de la batalla contra el deterioro cognitivo podría comenzar lejos del cerebro: en las bacterias que viven dentro del organismo.