Investigadores de la Universidad de Pensilvania identificaron nuevos detalles sobre la forma en que las células B, un tipo de glóbulo blanco fundamental para las defensas del organismo, mantienen inactivo uno de los dos cromosomas X. El hallazgo podría ayudar a explicar por qué algunas enfermedades autoinmunes, especialmente el lupus, afectan de manera desproporcionada a las mujeres. Los estudios, publicados en 2026, muestran que las células B utilizan mecanismos particulares para conservar silenciado ese cromosoma y que, cuando ese sistema se altera, pueden aparecer cambios en la actividad de genes relacionados con la respuesta inmunitaria.
Las mujeres normalmente poseen dos cromosomas X, mientras que los hombres tienen uno X y uno Y. Para evitar que las células femeninas produzcan una cantidad excesiva de proteínas codificadas por genes del cromosoma X, durante las primeras etapas del desarrollo uno de esos cromosomas queda inactivado. Este proceso se conoce como inactivación del cromosoma X o XCI.
El cromosoma inactivado no desaparece ni deja de existir. Sus genes permanecen en el ADN, pero la célula establece mecanismos epigenéticos que impiden que la mayoría de ellos sean utilizados de manera activa. Es una forma de regulación genética que permite mantener un equilibrio entre las células que poseen uno o dos cromosomas X.
Uno de los principales protagonistas de este proceso es Xist, una molécula de ARN que se extiende sobre el cromosoma X que debe permanecer inactivo y contribuye a mantenerlo en un estado compacto y silencioso. El nuevo trabajo muestra que este mecanismo presenta características particulares en las células B.
Las células B son componentes esenciales del sistema inmunitario porque participan en la producción de anticuerpos y en el reconocimiento de sustancias que el organismo considera extrañas. También pueden desempeñar un papel importante en enfermedades autoinmunes cuando su funcionamiento se desregula.
El equipo dirigido por Montserrat Anguera, profesora de la Universidad de Pensilvania, analizó precisamente cómo funciona la inactivación del cromosoma X en estas células. Los investigadores combinaron experimentos realizados en laboratorio, modelos animales y datos obtenidos de pacientes con lupus eritematoso sistémico.
El estudio encontró una particularidad importante. En las células B que todavía no han sido activadas por un agente externo, el cromosoma X inactivo no presenta algunas de las señales moleculares que normalmente aparecen en otras células del organismo.
En esas células B en estado de reposo, Xist no se observa de la misma manera sobre el cromosoma inactivo. Sin embargo, eso no significa que el cromosoma haya quedado completamente activo. Otras modificaciones químicas funcionan como una especie de memoria que mantiene los genes apagados.
Entre esas señales se encuentran la metilación del ADN y una modificación de las proteínas que organizan el material genético, conocida como H3K27me3. Estas marcas epigenéticas funcionan como mecanismos de bloqueo que permiten conservar la inactividad del cromosoma aunque Xist no esté presente de forma visible sobre él.
Cuando una célula B recibe una señal inmunitaria y se activa, el sistema vuelve a modificarse. Algunas de las marcas que mantienen silenciado el cromosoma X reaparecen y participan mecanismos que dependen de Xist y otros que funcionan independientemente de este ARN.
El descubrimiento indica que las células B no mantienen apagado el cromosoma X exactamente de la misma manera que otras células del organismo. Esa diferencia podría ser importante para comprender cómo determinadas alteraciones del sistema inmunitario se relacionan con la regulación genética.
El segundo estudio del equipo permitió observar qué ocurre cuando este mecanismo falla. Los investigadores eliminaron experimentalmente el gen Xist de las células B en modelos animales y observaron la aparición de características similares a las del lupus eritematoso sistémico.
Además, cuando los modelos ya presentaban procesos inflamatorios, la pérdida de Xist agravó determinadas características relacionadas con la enfermedad. El resultado sugiere que la alteración de la regulación del cromosoma X puede modificar el comportamiento de las células B en condiciones de inflamación persistente.
El lupus es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunitario pierde parte de su capacidad para distinguir correctamente entre estructuras propias y elementos extraños. Como consecuencia, puede producir respuestas contra diferentes tejidos del organismo.
Una de las características más llamativas del lupus es su fuerte predominio femenino. Entre el 85% y el 90% de las personas afectadas son mujeres, según los datos citados por la investigación. Durante años, los científicos han buscado explicar por qué las diferencias biológicas relacionadas con el sexo influyen de manera tan marcada en el riesgo de desarrollar esta enfermedad.
El cromosoma X podría ser una de las piezas de ese rompecabezas. Contiene una cantidad importante de genes relacionados con la actividad del sistema inmunitario, entre ellos TLR7, un receptor que participa en la detección de determinadas señales asociadas con la respuesta inmunológica.
Cuando la regulación de esos genes se altera, el sistema inmunitario puede recibir señales excesivas o inadecuadas. Los investigadores observaron precisamente alteraciones en la expresión de genes inmunitarios, incluido TLR7, tanto en modelos experimentales como en células B procedentes de mujeres con lupus.
Esto no significa que una alteración del cromosoma X sea la única causa del lupus. La enfermedad es compleja y resulta de la interacción de factores genéticos, inmunológicos y ambientales. El nuevo hallazgo aporta una posible pieza adicional para comprender por qué el riesgo no se distribuye de la misma manera entre hombres y mujeres.
También ayuda a explicar por qué la regulación epigenética puede tener consecuencias importantes. A diferencia de una mutación, que modifica directamente la secuencia del ADN, un cambio epigenético altera la forma en que determinados genes son utilizados por la célula.
En otras palabras, el ADN puede permanecer intacto mientras cambia la manera en que una célula lee determinadas instrucciones genéticas. Ese principio es fundamental para comprender la investigación sobre Xist y la inactivación del cromosoma X.
La relación con la inflamación crónica resulta particularmente relevante. Los investigadores plantean que un proceso inflamatorio prolongado podría deteriorar progresivamente algunos de los mecanismos que mantienen el cromosoma X inactivo. Si esa protección se debilita, determinados genes inmunitarios podrían quedar expresados de una manera anormal.
La hipótesis abre una nueva línea de investigación sobre la relación entre inflamación, regulación epigenética y enfermedades autoinmunes. No se trata todavía de un tratamiento ni de una prueba diagnóstica, sino de una explicación molecular que podría orientar futuras investigaciones.
El equipo de Anguera ya planea ampliar el análisis a otras enfermedades autoinmunes que también presentan una mayor incidencia entre las mujeres. Entre ellas aparecen la esclerosis sistémica y la artritis reumatoide, aunque será necesario determinar mediante nuevas investigaciones si los mecanismos observados en las células B del lupus también se repiten en esas enfermedades.
Los investigadores también quieren estudiar el papel de Xist en otros tipos de células inmunitarias. Esto permitiría determinar si el fenómeno observado en las células B constituye una característica específica de ese tipo celular o si forma parte de un mecanismo más amplio dentro del sistema inmunitario.
La importancia del trabajo está precisamente en que modifica una idea previa sobre la inactivación del cromosoma X. Durante mucho tiempo se consideró que el mecanismo funcionaba prácticamente de la misma manera en todas las células. Los nuevos resultados muestran que el silenciamiento genético puede adaptarse a las características y necesidades de cada tipo celular.
La investigación también demuestra la importancia de estudiar las células inmunitarias de manera específica. Dos células pueden contener prácticamente el mismo ADN, pero utilizar diferentes mecanismos para regular sus genes dependiendo de su función.
En el caso de las células B, esa particularidad podría estar relacionada con la enorme capacidad que tienen para modificar su actividad cuando el organismo encuentra una infección o recibe otras señales inmunológicas.
El desafío científico será determinar cuándo una modificación normal de ese sistema se convierte en una alteración perjudicial. Una célula B necesita cambiar su comportamiento cuando se activa; el problema aparece cuando los mecanismos de regulación dejan de funcionar correctamente o permanecen alterados durante demasiado tiempo.
El hallazgo podría tener consecuencias importantes para la investigación de las enfermedades autoinmunes, pero todavía queda un largo camino antes de que pueda traducirse en una aplicación médica. Los resultados actuales proceden de experimentos celulares, modelos animales y análisis de pacientes, por lo que será necesario realizar nuevas investigaciones para confirmar la relación causal y determinar si puede utilizarse para desarrollar tratamientos.
La investigación aporta, en definitiva, una nueva explicación posible para una de las grandes preguntas de la inmunología: por qué determinadas enfermedades autoinmunes presentan una marcada diferencia entre mujeres y hombres.
El cromosoma X no es simplemente una estructura que contiene genes: también posee un complejo sistema de regulación que puede cambiar el comportamiento de las células inmunitarias. Comprender cómo funciona ese sistema y qué ocurre cuando falla podría abrir nuevas vías para estudiar el lupus y otras enfermedades autoinmunes que afectan de manera desproporcionada a las mujeres.
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