Xavier Salvatella (Barcelona, 1972) está al frente del Laboratorio de Biofísica Molecular del IRB Barcelona. Su grupo lleva mucho tiempo investigando las denominadas proteínas intrínsecamente desordenadas (IDPs, por sus siglas en ingles), “un ámbito todavía bastante inexplorado y muy prometedor del que pueden salir nuevos fármacos para indicaciones que ahora no tienen tratamiento”, comenta en esta entrevista con SINC.
Con este objetivo, Salvatella cofundó 2021 Nuage Therapeutics, una spin off del IRB e ICREA, que investiga estas regiones desordenadas. Pero ¿qué características tienen? Para empezar, dice, “no responden a la idea tradicional de las proteínas a la que estamos acostumbrados, es decir, aquellas que para poder llevar a cabo su función biológica han de plegarse en una estructura tridimensional muy bien definida, con sus átomos distribuidos de manera ordenada”.
En cambio, indica, “las IDPs son proteínas sin estructura –aunque ello no les impide realizar su misión–, se parecen más a un polímero envuelto de agua y de iones, cambiando de forma todo el rato. Por lo que trabajar con ellas representa un reto muy importante en muchos aspectos”, subraya
Relata que hace tan solo 20 años que se descubrió su existencia y que el hallazgo se recibió al principio con bastante incredulidad. “Luego se vio que el 40 % de las proteínas humanas son intrínsecamente desordenadas. Una de las preguntas que nos hicimos, tras la constatación de que un porcentaje tan elevado de las proteínas carezcan de estructura es: ¿cómo vamos a hacer para inhibir esas proteínas en caso de que estén implicadas en una enfermedad? Y esto es lo que mi laboratorio ha estado trabajando en los últimos 15 años”.
El científico dice que recientemente les ha contactado una gran multinacional farmacéutica mostrando su interés por sus investigaciones con las IDPs. Un importante desarrollador de fármacos de esta compañía (de la que no puede revelar el nombre) comentaba a Salvatella que cada vez que en sus programas de descubrimiento de compuestos identifican que una proteína parece biológicamente interesante, si no tiene estructura tridimensional, frenan en seco y la abandonan porque son consideradas inabordables –o undruggables, por su acepción en inglés.
“Así que las oportunidades de encontrar nuevas dianas terapéuticas para enfermedades oncológicas y raras, entre otras, en el campo de las proteínas intrínsicamente desordenadas es muy grande”, opina.
Mutaciones en enfermedades raras
Con el conocimiento adquirido sobre las IDPs, Salvatella dirigió un estudio, publicado en Nature Communications en 2019, que descubrió las consecuencias estructurales de la mutación que causa la enfermedad de Kennedy, un trastorno causado por una mutación en el receptor de andrógenos, que detecta los niveles de testosterona y activa los genes de los caracteres masculinos, provocando atrofia muscular en los pacientes.
“En este trabajo demostramos algo novedoso sobre la mutación de la proteína receptora de andrógenos. Y es que, contrariamente a lo que se pensaba, los pacientes sin esta mutación –los sanos- tienen esta proteína completamente desordenada, mientras que en los que sí tienen dicha mutación –los que padecen la enfermedad– esta proteína está mucho más estructurada y con un mecanismo muy peculiar que describimos en el trabajo”, explica.
Los resultados demostraban que el receptor mutado cambia de estructura y forma agregados patológicos similares a los del alzheimer y el parkinson, que dañan las células musculares provocando atrofia muscular. Estas conclusiones podrían abrir nuevas vías terapéuticas para una familia de enfermedades raras incurables denominadas enfermedades de expansión de poliglutamina (polyQ), como la de Kennedy.
Una cartera de nuevos fármacos
La razón por la que Xavier Salvatella y sus colaboradores crearon Nuage Therapeutics, que tiene su sede en el Parque Científico de Barcelona, fue desarrollar una cartera de nuevos fármacos moduladores de proteínas intrínsecamente desordenadas. En este campo, solo hay un par más de compañías en el mundo: Dewpoint Therapeutics (Boston) y Peptone (Suiza). Según Salvatella, hay mucho por hacer. “Todavía no hay ningún fármaco aprobado que se dirija a una proteína intrínsecamente desordenada. ¡Así que imagina las oportunidades que hay!
Nuage cerró el año pasado una financiación de 12 millones de euros para respaldar el desarrollo de su programa y validar su plataforma de descubrimiento de fármacos. La ronda fue liderada por Sofinnova Partners, destacada firma de capital de riesgo europea en ciencias de la vida, y Asabys, con sede en Barcelona especializada en innovación en salud.
El proyecto en el que trabaja ahora la empresa barcelonesa se enfoca, una vez más, en la proteína receptor de andrógenos. “Es una proteína con una función bien definida llevada a cabo por un dominio sin estructura –desordenado–, que se relaciona con varias enfermedades, una de ellas el cáncer de próstata resistente a castración”, señala.
Hace un tiempo, un equipo liderado por la investigadora canadiense Marianne Sadar localizó un fármaco que interaccionaba con este dominio (el receptor de andrógenos) en el cáncer de próstata. “Nosotros avanzamos en la observación de cómo el medicamento interfería con las funciones de la proteína y en el papel que tenía en la biocondensación molecular”, comenta Salvatella.
Tras desentrañar el funcionamiento del compuesto, el grupo de Biofísica Molecular del IRB Barcelona supo que era factible descubrir mejores moléculas dirigidas a esta y otras proteínas.
“Las IDPs tienen papel en un montón de procesos fisiológicos distintos”, indica el investigador. “Las mutaciones en ellas o las alteraciones de función son particularmente frecuentes en oncología, en enfermedades del neurodesarrollo y neurodegenerativas y también en dolencias minoritarias”.
El experto cita un ejemplo de cómo una mutación en una región desordenada puede provocar una dolencia rara. “Participamos en un estudio que se publicó en Nature en 2023, en el que demostramos que, efectivamente, una enfermedad muy minoritaria, llamada braquifalangia, polidactilia / síndrome de aplasia tibial, un trastorno de malformación compleja que afecta al desarrollo extremidades, tiene lugar en las proteínas que llamamos intrínsecamente desordenadas”.
Hace dos décadas, añade, “ni se sabía que existían estas proteínas y si no se hubiesen descubierto, ahora no tendríamos un marco de trabajo para poder entender cómo las mutaciones de las IDPs causan enfermedades”.
Los condensados y las proteínas desordenadas
Por otro lado, este biofísico destaca la importancia de un hallazgo que hizo su grupo un poco por causalidad: “En el laboratorio descubrimos que las proteínas intrínsecamente desordenadas muy habitualmente llevan a cabo su función mediante condesados biomoleculares. Los resultados los publicamos en Nature Structural & Molecular Biology hace un par de meses y son una de las claves que utilizamos ahora en la empresa para descubrir fármacos basados IDPs. Lo que hacemos es aprovechar la existencia de esos condensados mientras la proteína realiza su función como forma de dirigir los compuestos, es como una vía de acceso”, explica.
Salvatella opina que en la actualidad existen grandes expectativas en el campo de las proteínas intrínsecamente desordenadas, en el que él y su grupo están entre los líderes mundiales. “Hemos conseguido finalmente movilizar el conocimiento y el interés de distintas disciplinas para poder realmente entender cómo estas proteínas hacen su función biológica y hemos avanzado mucho en los últimos cinco años, no solo en la academia, sino también en la biotecnología. Es un momento clave”, concluye.
Sinc
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