Investigadores de la Universidad de Cambridge, en Reino Unido, y de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón, en Estados Unidos, identificaron un mecanismo hasta ahora desconocido mediante el cual algunos tumores pueden desactivar la respuesta de las células T. El cáncer libera grandes cantidades de una proteína antioxidante llamada peroxirredoxina 1, o PRDX1, que elimina moléculas necesarias para que estas células inmunitarias se activen y ataquen al tumor. El estudio fue publicado en la revista científica Science.

El descubrimiento modifica una idea bastante extendida sobre los antioxidantes. Durante décadas, las especies reactivas del oxígeno —conocidas como ROS y relacionadas popularmente con los llamados radicales libres— fueron consideradas principalmente sustancias perjudiciales por su relación con el envejecimiento, el daño del ADN y diferentes enfermedades. Sin embargo, el nuevo trabajo muestra que pequeñas cantidades de ROS cumplen una función necesaria para que las células T puedan activarse y desarrollar su capacidad de destruir células cancerosas.

El tumor utiliza las defensas antioxidantes en su propio beneficio

Los investigadores descubrieron que determinados tumores producen y liberan PRDX1 en el entorno que los rodea. Esta proteína funciona como un antioxidante natural: elimina las especies reactivas del oxígeno presentes alrededor de las células tumorales.

El efecto puede ser decisivo para la respuesta inmunitaria. Cuando las ROS desaparecen del entorno, las células T pierden parte de las señales químicas que necesitan para activarse correctamente. En lugar de encontrar un ambiente que favorezca el ataque inmunitario, el tumor crea una especie de zona químicamente desfavorable para las células encargadas de combatirlo.

Los científicos describen este mecanismo como un nuevo tipo de “punto de control redox”, en referencia al equilibrio químico entre oxidantes y antioxidantes que el tumor manipula para evitar que el sistema inmunitario lo elimine.

¿Qué ocurrió cuando eliminaron PRDX1?

Para comprobar si la proteína realmente desempeñaba un papel directo en la evasión inmunitaria, el equipo utilizó CRISPR, una tecnología de edición genética, para crear células cancerosas de ratón incapaces de producir PRDX1.

El resultado fue significativo: al eliminar la capacidad del tumor de fabricar esta proteína antioxidante, aumentó la actividad de las células inmunitarias y disminuyó el crecimiento tumoral en varios modelos experimentales. En uno de los modelos de melanoma utilizados, los tumores que carecían de PRDX1 fueron rechazados espontáneamente por el sistema inmunitario.

En otros modelos, la eliminación de PRDX1 consiguió que tumores que anteriormente eran resistentes respondieran a un tipo de tratamiento conocido como bloqueo de puntos de control inmunitario, una de las estrategias más importantes de la inmunoterapia contra el cáncer.

El mecanismo también aparece en tumores humanos

El equipo no se limitó a los experimentos con animales. Los investigadores utilizaron tres fuentes diferentes de información para determinar si el fenómeno podía producirse también en cánceres humanos.

Analizaron proteínas liberadas por líneas celulares cancerosas humanas, estudiaron la actividad de genes en miles de tumores humanos y examinaron el líquido que rodea a tumores extraídos de pacientes. En los tres análisis encontraron evidencias de que los cánceres humanos también pueden liberar PRDX1 en su entorno.

Esto no significa que todos los tumores utilicen exactamente el mismo mecanismo ni que la proteína sea responsable por sí sola de la resistencia a los tratamientos. El cáncer desarrolla múltiples estrategias para evitar la vigilancia inmunitaria, y la investigación del microambiente tumoral muestra que factores metabólicos, señales moleculares, células inmunosupresoras y barreras físicas también pueden contribuir a la resistencia.

Una posible explicación para la resistencia a la inmunoterapia

Uno de los motivos por los que el descubrimiento resulta relevante es que la inmunoterapia no funciona de la misma manera en todos los pacientes. Algunos tumores no responden desde el principio, mientras que otros inicialmente reaccionan al tratamiento y posteriormente desarrollan resistencia.

Los tratamientos de inmunoterapia buscan, de diferentes maneras, permitir que el sistema inmunitario reconozca y ataque al cáncer. Si el propio tumor modifica químicamente su entorno para impedir la activación de las células T, puede establecer una barrera adicional que dificulte ese ataque.

Por eso, bloquear el mecanismo relacionado con PRDX1 podría convertirse en el futuro en una estrategia complementaria: en lugar de atacar directamente a la célula cancerosa, el tratamiento buscaría impedir que el tumor silencie a las células inmunitarias que deberían destruirlo.

Todavía no existe un tratamiento basado en este descubrimiento

Los investigadores son cautelosos. El hallazgo representa una nueva posibilidad terapéutica, pero todavía se encuentra en una etapa preclínica. Los resultados que demostraron el efecto de eliminar PRDX1 se obtuvieron principalmente en modelos experimentales, por lo que todavía será necesario determinar si bloquear este mecanismo puede ser seguro y eficaz en pacientes.

Robert Eil, investigador de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón y uno de los autores principales del estudio, subrayó que el descubrimiento no significa que los pacientes vayan a disponer inmediatamente de un nuevo medicamento. El valor actual está en haber identificado una nueva diana que puede ser investigada para desarrollar tratamientos futuros.

Esto también significa que el estudio no justifica que una persona con cáncer modifique por su cuenta su alimentación, suspenda medicamentos o comience a consumir o evitar suplementos antioxidantes. Los resultados se refieren a un mecanismo molecular específico dentro del microambiente tumoral y no permiten concluir que los antioxidantes presentes en los alimentos o suplementos tengan el mismo efecto en una persona.

El cáncer como un adversario que modifica su entorno

La investigación aporta una nueva perspectiva sobre la lucha entre los tumores y el sistema inmunitario. El cáncer no solamente intenta esconderse de las defensas del organismo: también puede modificar las condiciones químicas que rodean al tumor para dificultar que las células inmunitarias funcionen correctamente.

La identificación de PRDX1 agrega una nueva pieza al complejo rompecabezas de la evasión inmunitaria. Si futuras investigaciones consiguen desarrollar una forma segura de impedir que los tumores utilicen esta proteína para neutralizar las ROS, podría abrirse una vía para potenciar determinados tratamientos de inmunoterapia.

El descubrimiento no representa todavía una cura contra el cáncer, pero sí identifica un mecanismo que podría ayudar a explicar por qué algunos tumores consiguen sobrevivir al ataque inmunitario. La próxima etapa será comprobar si esta nueva vulnerabilidad puede convertirse en una herramienta terapéutica capaz de devolver a las células T las condiciones químicas necesarias para volver a atacar al tumor.

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