Un nuevo estudio liderado por el Centro Oncológico Hollings de la Universidad Estatal de Carolina del Sur (MUSC, por sus siglas en inglés) revela por qué una mutación genética específica en el gen KRAS produce un cáncer de páncreas menos agresivo y ofrece pistas para tratamientos más personalizados. La investigación, publicada en la revista Cancer Research, identifica mecanismos moleculares y características del microambiente tumoral que podrían explicar los mejores pronósticos observados en algunos pacientes.
El cáncer de páncreas es uno de los tumores más difíciles de detectar y tratar. La mayoría de los casos están impulsados por mutaciones en el gen KRAS, que inducen a las células a un crecimiento descontrolado y generan entornos tumorales resistentes a la terapia.
Sin embargo, la variante KRAS G12R, presente en alrededor del 15% de los tumores pancreáticos, ha llamado la atención de los científicos por su comportamiento atípico: los pacientes suelen presentar mayor supervivencia y mejor respuesta a tratamientos.
«Siempre ha sido una mutación peculiar», señaló Aaron Hobbs, del MUSC. «Los médicos podían ver la diferencia en los resultados de los pacientes, pero la explicación molecular simplemente no existía».
Enfoque multidisciplinar para un enigma complejo
Para desentrañar la biología de G12R, el equipo combinó biólogos moleculares, bioinformáticos, patólogos, especialistas en imagen y médicos clínicos de diversidad instituciones. Rachel Burge, del MUSC, destacó que «ningún laboratorio podría responder a esta pregunta por sí solo. Este estudio es el resultado del trabajo conjunto de muchos expertos. Ese enfoque multidisciplinario nos permitió descubrir mecanismos que se habían pasado por alto durante años».
Los investigadores desarrollaron modelos celulares, tumores derivados de pacientes y modelos de ratones modificados genéticamente (GEMM). Mientras que las mutaciones comunes de KRAS provocan tumores agresivos en ratones, el G12R presentó una tumorogénesis limitada: solo un 10% desarrolló cáncer tras un año, y los ratones con expresión corporal total de la mutación se mantuvieron sanos durante más de un año.
Los hallazgos sugieren que la diferencia radica en cómo KRAS envía señales dentro de la célula. Mientras que las mutaciones más comunes activan de forma robusta las vías PI3K y ERK/MAPK, responsables del crecimiento tumoral, KRAS G12R presenta una activación reducida. En modelos humanos, la vía PI3K no fue el motor principal del tumor y, ERK/MAPK mostró una translocación limitada al núcleo, disminuyendo la activación de genes que promueven la proliferación y agresividad del cáncer.
Las mutaciones más comunes activan de forma robusta las vías PI3K y ERK/MAPK, responsables del crecimiento tumoral, KRAS G12R presenta una activación reducida.
Estas alteraciones de señalización también se reflejaron en el microambiente tumoral. Los tumores G12R presentaron menor producción de colágeno, más flexible y menos denso que en otros KRAS, lo que podría facilitar la penetración de la quimioterapia. Además, mostraron menor movilidad celular, reduciendo la capacidad de diseminación y metástasis hepática.
«Al inhibir KRAS en ratones, se obtiene un doble impacto, pero en humanos solo afecta a una vía. Quizá por eso algunas terapias funcionan muy bien en ratones, pero no en humanos», explicó Hobbs.
KRAS G12R: implicaciones clínicas y futuras estrategias
Los hallazgos no solo explican la supervivencia más alta en pacientes con KRAS G12R, sino que también sugieren nuevas oportunidades terapéuticas. Comprender las vulnerabilidades específicas de esta mutación podría permitir desarrollar tratamientos que bloqueen la entrada nuclear de ERK, reduzcan la formación de colágeno o limiten la movilidad celular, optimizando la respuesta a la quimioterapia y mejorando los pronósticos.
«Si logramos identificar a los pacientes cuyos tumores portan KRAS G12R, podríamos abordar su tratamiento de forma diferente», señaló Hobbs. «Estos tumores podrían ser más sensibles a ciertas secuencias de tratamiento, y la biología nos da pistas sobre por qué».
El estudio también respalda el uso del estado de mutación KRAS G12R como biomarcador pronóstico, permitiendo estrategias terapéuticas más personalizadas. Aunque aún se requiere investigación adicional, estos hallazgos representan un paso importante hacia tratamientos más precisos y efectivos para uno de los cánceres más complejos.
«Este estudio no resuelve el problema actual, pero sienta las bases para mejorar potencialmente la supervivencia de los pacientes con cáncer de páncreas en el futuro», concluyó Hobbs.
Andrea Rivero García
Fuente de esta noticia: https://gacetamedica.com/investigacion/kras-g12r-mutacion-cambiar-pronostico-cancer-pancreas/
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