Revelan un puente clave en la comunicación genética del desarrollo craneofacial

Un equipo internacional coliderado desde el Instituto de Neurociencias de Alicante (IN), centro mixto del CSIC y la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche, ha identificado un mecanismo genético esencial que regula la formación y migración de las células de la cresta neural craneal, fundamentales para el desarrollo de la estructura facial.

Este hallazgo, publicado en la revista The American Journal of Human Genetics, amplía el conocimiento de los roles que desempeñan determinados genes en un paso crítico que sucede en el desarrollo embrionario, y abre vías a una mayor comprensión de las causas genéticas tras ciertas enfermedades congénitas.

El gen ZIC2, junto con el complejo ARID1A-BAF, es crucial en la transición epitelio-mesénquima. Este proceso permite a las células cambiar de forma y migrar en el embrión para formar órganos y tejidos, incluidas las estructuras faciales

Este trabajo, liderado por la profesora de investigación del CSIC Eloísa Herrera, que dirige el laboratorio Generación y regeneración de circuitos bilaterales en el IN, y por Marco Trizzino, cuyo laboratorio en el Imperial College de Londres es experto en el estudio de células madre humanas, ha desvelado cómo el gen ZIC2, en colaboración con el complejo ARID1A-BAF, desempeña un papel crucial en un proceso conocido como transición epitelio-mesénquima (EMT, en inglés). Este proceso permite que las células cambien de forma y migren hacia sus destinos en el embrión para formar órganos y tejidos, incluyendo las estructuras faciales.

Pacientes con el síndrome de Coffin-Siris

El equipo realizó experimentos con células madre derivadas de pacientes con el síndrome de Coffin-Siris (CSS), un trastorno genético raro que ocurre cuando hay insuficiencia en la función de estos genes y que se caracteriza por anomalías en varias partes del cuerpo, incluyendo problemas en las extremidades, retraso intelectual y malformaciones craneofaciales.

El equipo realizó experimentos con células madre de pacientes con trastorno genético raro que ocurre cuando hay insuficiencia en la función de estos genes y que se caracteriza, entre otras, por malformaciones craneofaciales

Estas células se utilizaron para estudiar cómo las alteraciones genéticas en ARID1A afectan los programas genéticos del EMT y la función del gen ZIC2. Los análisis incluyeron técnicas avanzadas como RNA-seq y ChIP-seq, que permitieron identificar los genes regulados por este eje molecular.

Además, el equipo empleó modelos animales, como ratones y embriones de pollo, para observar in vivo cómo ZIC2 regula la migración de las células de la cresta neural y comprobar los defectos asociados a la pérdida de ARID1A en el desarrollo craneofacial. “Así descubrimos que ZIC2 se expresa en las células premigratorias de la cresta neural, justo antes de que estas comiencen su desplazamiento”, apunta Herrera.

Posibles tratamientos en enfermedades genéticas

Los resultados del estudio revelan que ARID1A controla un programa genético esencial para la EMT y que ZIC2 es uno de los genes más importantes en este proceso. Si ARID1A no funciona correctamente, ZIC2 no puede ocupar los sitios genómicos necesarios para activar genes de la EMT, lo que interfiere en la migración de la cresta neural, desencadenando trayectorias celulares aberrantes y ocasionando defectos craneofaciales.

Conocer cómo interactúan ZIC2 y ARID1A en el desarrollo nos da una herramienta clave para explorar posibles tratamientos en enfermedades genéticas congénitas

Eloísa Herrera, líder del trabajo (Instituto de Neurociencias)

Esta investigación arroja luz sobre los mecanismos genéticos que subyacen al desarrollo craneofacial y, además, ofrece pistas importantes para el desarrollo de terapias dirigidas. “Conocer cómo interactúan ZIC2 y ARID1A en el desarrollo nos da una herramienta clave para explorar posibles tratamientos en enfermedades genéticas congénitas”, concluye Herrera.

Este trabajo ha sido posible gracias a la financiación de la Agencia Estatal de Investigación del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades; la Fundación “la Caixa”; el programa PROMETEO de la Generalitat Valenciana; el Programa Severo Ochoa para Centros de Excelencia; la G. Harold and Leila Y. Mathers Foundation; y los Institutos Nacionales de Salud del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos.

Referencia:

Barnada, S.M. et all. “lARID1A-BAF coordinates ZIC2 genomic occupancy for epithelial-to-mesenchymal transition in cranial neural crest specification”. The American Journal of Human Genetics (2024)