Un equipo internacional liderado por la profesora ICREA Aurora Pujol, investigadora del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y del CIBERER, y líder del grupo de Enfermedades Neurometabólicas, ha identificado mutaciones en el gen RPS6KC1 como causa de una nueva enfermedad genética del neurodesarrollo. El descubrimiento, publicado recientemente en la revista American Journal of Human Genetics, ha sido posible gracias a la secuenciación del genoma y la aplicación de nuevas herramientas de genómica clínica y algoritmos computacionales que ha desarrollado el equipo del IDIBELL.
Las mutaciones se han detectado en 13 personas de 8 familias de todo el mundo, sin parentesco entre ellas. Uno de los casos corresponde a un paciente atendido en el Hospital Universitario de Bellvitge, seguido por Valentina Vélez de Santamaría, neuróloga del centro y coautora del estudio.
Las mutaciones se han detectado en 13 personas de 8 familias de todo el mundo, sin parentesco entre ellas
En la investigación, han participado centros de investigación y hospitales de todo el mundo (España, Estados Unidos, Italia, Alemania, Reino Unido, Irán, Finlandia, Estonia, Pakistán y Turquía) en un esfuerzo de colaboración internacional.
De la genética a la clínica
Las alteraciones en el gen RPS6KC1 se traducen en una presentación clínica muy heterogénea. La variedad clínica de la enfermedad es tan diversa que no se puede establecer una relación clara entre el genotipo (la mutación genética) y el fenotipo (la expresión del genotipo, la apariencia externa observable).
Las manifestaciones neurológicas de la enfermedad cubren un espectro amplio de deterioro neurológico, que va desde formas congénitas graves e incompatibles con la vida, hasta paraplejia espástica con problemas en el neurodesarrollo graves o leves. Algunos pacientes pueden presentar sólo un trastorno cognitivo o conductual sin afectación motora.
Se ha visto que la mayoría de los pacientes del estudio comparten manifestaciones clínicas con los pacientes del síndrome de Coffin-Lowry, estableciendo un paralelismo entre ambas enfermedades
Ahora bien, se ha visto que la mayoría de los pacientes del estudio comparten manifestaciones clínicas con los pacientes del síndrome de Coffin-Lowry, estableciendo un paralelismo entre ambas enfermedades. El síndrome de Coffin-Lowry es un trastorno genético minoritario, causado por la mutación en otro miembro de la misma familia que RPS6KC1 (en este caso, el gen RPS6KA3), y se caracteriza por anomalías de crecimiento, dismorfología y discapacidad intelectual variable de leve a grave.
Poner nombre y apellidos a la enfermedad
Identificar el gen responsable de una enfermedad minoritaria aún sin nombre es un gran paso adelante, que permite abrir la puerta a futuras investigaciones que profundicen en el estudio de RPS6KC1 y sus funciones. «Conocer el gen y su funcionamiento en el organismo sano es clave para entender qué falla cuando está mutado, y saberlo nos coloca un paso más cerca de encontrar estrategias terapéuticas eficaces para los pacientes con esta enfermedad», detalla Pujol, directora del estudio, médica genetista y líder del grupo de investigación en Enfermedades Neurometabólicas del IDIBELL, así como investigadora del CIBERER.
«Además, poner nombre y apellidos al responsable de esta nueva enfermedad nos permite dar un diagnóstico genético a pacientes que llevaban años sin una respuesta clara, en este caso más de 10, y eso es muy gratificante», añade Valentina Vélez de Santamaría, la neuróloga del Hospital de Bellvitge que ha seguido al paciente español, cuya familia tuvo una gran implicación mostrándose colaboradora en todo momento.
Identificar el gen responsable de una enfermedad minoritaria aún sin nombre es un gran paso adelante, que permite abrir la puerta a futuras investigaciones que profundicen en el estudio de RPS6KC1 y sus funciones
«Los programas para mejorar el diagnóstico de pacientes que no tenían uno hasta ahora, como IMPaCT Genómica, nos acercan a una sociedad más justa e igualitaria. Aunque haya muy pocos pacientes afectados en el mundo por enfermedades como esta, las familias tienen el mismo derecho a una atención sanitaria de calidad que el resto de nosotros. Y el diagnóstico es el primer paso. Además, este tipo de descubrimientos adelantan el conocimiento científico, dado que facilitan enormemente la comprensión de mecanismos fundamentales de funcionamiento del cerebro, que pueden ayudar a entender y tratar mejor tanto las enfermedades minoritarias como las más frecuentes», apunta Pujol.
RPS6KC1, un gen aún poco conocido
El gen RPS6KC1 codifica por una proteína homónima que forma parte de una amplia familia proteica, la familia RSK. Los casos adicionales al paciente del Hospital de Bellvitge, con quien comparten las mutaciones en este gen, han sido identificados gracias a GeneMatcher, una plataforma online que pone en contacto a médicos clínicos e investigadores de todo el mundo para acelerar el descubrimiento de nuevas enfermedades.
Todavía queda mucho por descubrir sobre RPS6KC1 y sus funciones específicas, pero se sabe que las proteínas RSK tienen un papel esencial en el crecimiento celular, la proliferación y la regulación de la síntesis proteica, aparte de un rol destacado en el neurodesarrollo. Además, también están estrechamente vinculadas a la biogénesis de los ribosomas, los orgánulos que leen la información genética y la traducen a proteínas.
También están estrechamente vinculadas a la biogénesis de los ribosomas, los orgánulos que leen la información genética y la traducen a proteínas
Para tratar de entender mejor en qué participa RPS6KC1, los investigadores han estudiado el impacto de sus mutaciones a través del análisis de biopsias de piel de los pacientes y el estudio de modelos experimentales con la misma alteración genética. Por lo que pudieron ver, estas mutaciones afectan directamente a la síntesis de proteínas y al metabolismo de lípidos, aparte de causar un descenso en la abundancia de ribosomas.
Esta investigación, un ejemplo del valor del trabajo conjunto entre la investigación biomédica y la clínica asistencial en el Campus Salud Bellvitge, ha sido financiada por fondos públicos del Instituto de Salud Carlos III, por el programa IMPaCT Genómica y por fondos de la Marató de TV3 de Enfermedades Minoritarias. «No se me ocurre un mejor uso de fondos públicos que este tipo de proyecto, donde damos respuesta a pacientes que llevaban más de 10 años esperando y al mismo tiempo contribuimos al avance de la ciencia sobre el funcionamiento del cerebro», concluye Álvarez. Pujol.
Referencia:
Laura Planas-Serra, et al. «Bi-allelic variantes in the ribosomal protein RPS6KC1 cause a complejo neurodevelopmental disorder». American Journal of Human Genetics, 2025.
Fuente de esta noticia: https://www.agenciasinc.es/esl/Noticias/Descubierta-una-nueva-enfermedad-genetica-del-neurodesarrollo
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