Descubren más de 200 enzimas del metabolismo en el núcleo de las células cancerosas

Más de doscientas enzimas metabólicas, muchas de las cuales se encargan habitualmente de producir energía en las mitocondrias, también se encuentran directamente asociadas al ADN humano en el núcleo de la célula, según un estudio publicado hoy en Nature Communications.

Distintos tipos celulares, tejidos y cánceres presentan un patrón único de enzimas metabólicas compartimentadas en el interior del núcleo que interactúan con el ADN

La investigación demuestra que distintos tipos celulares, tejidos e incluso diferentes cánceres presentan un patrón único de enzimas metabólicas compartimentadas en el interior del núcleo que interactúan con el ADN. Se trata de la primera evidencia que indica que las células humanas poseen una “huella metabólica nuclear”

Aunque será necesario seguir investigando para aclarar si estas enzimas catalizan reacciones, activan o desactivan genes o simplemente proporcionan apoyo estructural, los resultados apuntan a formas completamente nuevas en las que distintos tipos de tumores crecen, se adaptan o se hacen resistentes a los tratamientos.

“Muchas de estas enzimas sintetizan componentes esenciales para la vida y su localización nuclear se asocia a la reparación del ADN. Su presencia en el núcleo podría, por tanto, moldear directamente la forma en que las células cancerosas responden al estrés genotóxico, una característica de muchos tratamientos quimioterápicos. Es un mundo completamente nuevo por explorar”, afirma Sara Sdelci, autora principal del estudio e investigadora del Centro de Regulación Genómica.

El equipo realizó el hallazgo mediante un método que permite aislar proteínas físicamente unidas a la cromatina, el estado natural del ADN en las células humanas. Para ello se analizaron 44 líneas celulares de cáncer y 10 tipos celulares sanos procedentes de diez tejidos distintos.

Tradicionalmente, el metabolismo y la regulación del genoma se han considerado sistemas ocasionalmente permeables, pero en general separados. El núcleo alberga el genoma, mientras que las enzimas metabólicas generan energía para la célula en las mitocondrias y el citoplasma.

La doble vida de las enzimas metabólicas

SINC

Participantes activas de la biología nuclear

Por este motivo, la magnitud del descubrimiento sorprendió al equipo, que observó que las enzimas metabólicas parecen ser participantes activas de la biología nuclear. El 7 % de todas las proteínas encontradas asociadas a la cromatina eran enzimas metabólicas, lo que sugiere que el núcleo dispone de una especie de “minimetabolismo” propio e independiente.

Algunas de las enzimas identificadas resultaron especialmente inesperadas. El equipo detectó componentes de la fosforilación oxidativa, el proceso que genera la mayor parte de la energía celular, como residentes habituales del núcleo humano.

Las enzimas de la fosforilación oxidativa eran frecuentes en células de cáncer de mama, pero estaban prácticamente ausentes en células de cáncer de pulmón

La ausencia, presencia y abundancia de estas enzimas variaba en función del tipo de cáncer. Por ejemplo, las enzimas de la fosforilación oxidativa eran frecuentes en células de cáncer de mama, pero estaban prácticamente ausentes en células de cáncer de pulmón. Cuando se analizaron muestras tumorales de pacientes, se observó un patrón similar, lo que pone de manifiesto el carácter específico del tejido y de la enfermedad de este metabolismo nuclear.

“Hemos tratado el metabolismo y la regulación del genoma como dos universos separados, pero nuestro trabajo sugiere que están en constante comunicación, y que las células cancerosas podrían estar explotando estas conversaciones para sobrevivir”, señala Savvas Kourtis, primer autor del estudio.

La función de la cromatina

El equipo investigó la función de varias enzimas metabólicas ligadas al ADN y comprobó que algunas, esenciales para la síntesis y reparación del material genético, se concentran alrededor de la cromatina cuando esta sufre daños. Esta respuesta sugiere que participan de forma directa en la estabilidad del genoma.

Los experimentos también revelaron que la localización celular es clave. La enzima IMPDH2, por ejemplo, mostró actividades completamente distintas según su ubicación: cuando se encontraba en el núcleo ayuda a mantener la estabilidad del genoma, mientras que confinada al citoplasma activaba rutas celulares diferentes.

Los resultados apuntan a que el metabolismo y la reparación del ADN están mucho más conectados de lo que se pensaba

Estos resultados apuntan a que el metabolismo y la reparación del ADN están mucho más conectados de lo que se pensaba. Esta posible interdependencia, señala Sdelci, “podría ayudar a explicar por qué tumores de orígenes distintos responden de forma muy diferente” a la quimioterapia, la radioterapia o diversas terapias dirigidas.

El estudio, además, abre interrogantes sobre cómo estas voluminosas enzimas logran atravesar el poro nuclear, un proceso que podría esconder mecanismos aún desconocidos y, potencialmente, nuevas dianas terapéuticas para modular el metabolismo nuclear en células enfermas.

Referencia:

Kourtis et al. “Native chromatome profiling reveals hundreds of metabolic enzymes in the nucleus across tissues”. Nature Communications, 2026.