Un equipo de investigación de la Universidad del País Vasco (EHU) ha demostrado por primera vez cómo el hongo Candida albicans, un microorganismo habitual de la microbiota humana, puede aumentar la agresividad del melanoma, el cáncer de piel con mayor mortalidad. El hallazgo, fruto del trabajo del grupo MicrobiomicsEHU, no solo profundiza en los mecanismos moleculares que conectan infección fúngica y progresión tumoral, sino que abre la puerta a explorar terapias antifúngicas como complemento a los tratamientos oncológicos convencionales.
El cáncer continúa siendo una de las principales causas de muerte a nivel mundial. En 2020 provocó cerca de diez millones de fallecimientos, y se estima que entre un 13 y un 18% de los casos están relacionados con infecciones microbianas. Hasta ahora, la mayor parte de la investigación se ha centrado en virus y bacterias: la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) reconoce trece microorganismos carcinógenos, entre ellos virus, bacterias y parásitos. Sin embargo, el papel de los hongos ha permanecido en gran medida infraexplorado, pese a que forman parte estable de la microbiota humana.
Entre ellos destaca Candida albicans, un hongo comensal presente en la piel, la cavidad oral, el tracto digestivo y la vagina. Aunque generalmente es inocuo, puede causar infecciones graves en determinadas circunstancias. En los últimos años, diversos estudios han sugerido su posible implicación en procesos tumorales, pero hasta ahora no se habían descrito con detalle los mecanismos por los que podría influir en el melanoma.
«Sabíamos que Candida albicans podía estar relacionada con distintos tipos de cáncer, pero no cómo actuaba sobre las células tumorales», explicó Leire Aparicio Fernández, profesora e investigadora de la EHU y una de las responsables del estudio. «Nuestro trabajo demuestra que este hongo no aumenta la proliferación de las células del melanoma, pero sí potencia su capacidad migratoria y metastásica, haciéndolas más agresivas».
Más migración, más metástasis
Los investigadores analizaron primero el efecto de C. albicans sobre características clave del melanoma, como la adhesión celular, la migración y la proliferación. Los resultados in vitro mostraron que las células de melanoma expuestas al hongo incrementan su capacidad de adherirse a las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC) y de migrar, dos procesos fundamentales para la formación de metástasis. En cambio, no se observó un aumento de la proliferación tumoral.
Estos datos, publicados en Scientific Reports, se confirmaron posteriormente en un modelo murino in vivo de progresión metastásica. La preincubación de células de melanoma con C. albicans incrementó de forma significativa el área metastásica hepática, tanto a nivel macroscópico como microscópico. Los resultados concuerdan con estudios previos que ya habían descrito un aumento de la metástasis hepática y de la liberación de citocinas inflamatorias en modelos animales expuestos al hongo.
Para entender qué está ocurriendo a nivel molecular, el quipo realizó un análisis transcriptómico de las células de melanoma tras la exposición a C. albicans. El estudio reveló la activación preferente de dos grandes vías de señalización implicadas en la progresión tumoral: MAPK y HIF-1. Esta activación se asoció a la sobreexpresión de genes relacionados con la angiogénesis, la respuesta a la hipoxia y el metabolismo tumoral.
Un hallazgo clave fue la identificación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) como nexo central entre estas rutas. VEGF es un potente mediador de la angiogénesis, el proceso por el cual se forman nuevos vasos sanguíneos que permiten al tumor obtener oxígeno y nutrientes y facilitan su diseminación.
«La liberación de VEGF crea un microambiente claramente favorable para que el melanoma progrese y metastatice», explicó Aparicio.
Reconocimiento fúngico y señalización tumoral
Los investigadores profundizaron también en cómo las células del melanoma reconocen al hongo. Los resultados indican que los receptores tipo Toll (TLR) dependientes de MyD88 desempeñan un papel central en la detección de C. albicans y en la posterior activación de las vías MAPK y HIF-1, conduciendo a la liberación de VEGF. En paralelo, el receptor EphA2 participa en la activación del factor de transcripción c-Fos, integrado en el complejo AP-1, otro regulador clave de la progresión tumoral.
La viabilidad del hongo resultó ser un factor determinante: solo C. albicans vivo, capaz de cambiar de morfología y secretar moléculas de virulencia como la candidalisina, indujo de forma robusta estas respuestas. «Esto sugiere que no es una interacción pasiva, sino un diálogo entre el hongo y la célula tumoral», subrayó la investigadora.
Aunque los autores advierten de varias limitaciones—como el uso de modelos murinos que no reproducen completamente el melanoma humano—, consideran que los resultados son relevantes desde el punto de vista clínico.
«Las terapias contra el cáncer suelen dirigirse directamente a las células tumorales», apuntó Aparicio, «pero si sabemos que ciertos hongos favorecen la progresión del tumor, quizá en el futuro podamos utilizar tratamientos antifúngicos como complemente para frenar la enfermedad».
El equipo de MicrobiomicsEHU ya trabaja en extender estos hallazgos a otros tipos de cáncer, como el colorrectal, y a otros hongos de la microbiota cutánea y digestiva. También planean validar los resultados en modelos más cercanos al contexto humano, como organoides derivados de pacientes y xenoinjertos.
Andrea Rivero García
Fuente de esta noticia: https://gacetamedica.com/investigacion/hongo-microbiota-cutanea-clave-agresividad-melanoma/
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