Es imprescindible aumentar los ensayos clínicos en pacientes con metástasis cerebral

Durante años, la metástasis cerebral ha permanecido en un segundo plano dentro de la investigación oncológica, a pesar de su enorme impacto en la supervivencia y en la calidad de vida de miles de pacientes.

Hoy, esa invisibilidad empieza a romperse. Manuel Valiente, investigador del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y una de las voces más autorizadas en este campo, reclama un cambio urgente: más ensayos clínicos que incluyan a pacientes con metástasis cerebral y terapias diseñadas específicamente para este escenario.

En esta entrevista, Valiente analiza por qué el cerebro sigue siendo una frontera especialmente compleja para la Oncología, la importancia del diagnóstico precoz, y de los avances -todavía insuficientes-, aunque se están empezando a abrir nuevas oportunidades terapéuticas para una enfermedad que afecta ya a cerca del 30% de las personas con cáncer.

«La metástasis cerebral ha sido la gran olvidada en la investigación oncológica y en los ensayos clínicos en los últimos diez años. Pero en los últimos ocho años se ha visto que más gente está estudiándola desde el punto de vista de laboratorio, y desde el punto de vista clínico hay mucho más interés en dar más opciones a los pacientes», reconoce este investigador.

Ocurre generalmente, tal y como apunta, que para los cánceres que afectan al cerebro uno de los problemas que sobre los que se debe trabajar más es que los fármacos entran peor en la barrera hematoencefálica; «por eso, las patologías relacionadas con el cerebro tienen un extra de complejidad«, incide. No obstante, sí destaca que en los últimos ocho años ha crecido el interés sobre estos casos.

Por ejemplo, lamenta que, actualmente, en casi en la mitad de los pacientes que padecen una recaída durante un tratamiento de inmunoterapia desarrollan metástasis cerebral, «algo que sucede en muchos pacientes». «Hay terapias nuevas que funcionan muy bien, pero que con el paso del tiempo empiezan a fallar y se desarrolla metástasis en el cerebro. Desde el punto de vista de la oncología, esto frena muchos progresos en los pacientes, por lo que es ya casi una obligación investigar sobre la metástasis cerebral», subraya.

LA IMPORTANCIA DEL DIAGNÓSTICO PRECOZ

En este contexto, le preguntamos sobre la importancia del diagnóstico precoz en la metástasis cerebral, otro de sus principales ‘hándicaps’ hoy en día, y tal y como afirma, e igual que sucede en otros cánceres: «El tratamiento inicial siempre será más fácil cuanto antes se diagnostique porque cuanto más tiempo el tumor pase desarrollándose su complejidad será mayor».

Además, señala que, por ejemplo, la inmunoterapia funciona mejor en metástasis cerebrales que son más pequeñas y en las que no ha hecho falta usar corticoides, pero si está más avanzada, dice que las tasas de respuesta pueden descender al 20%. «Esto es muy importante en cualquier cáncer, pero sobre todo en metástasis cerebral donde hay más dificultades para el acceso del sistema inmune y potentes mecanismos de inmunosupresión local», apunta.

Y es que, la realidad actual, según comenta este investigador puntero, es que no se hace un seguimiento sobre el desarrollo de la metástasis cerebral en los diferentes cánceres, no está protocolizado, cuando suele ser frecuente, especialmente, en las neoplasias de pulmón, pero también en las de mama, melanoma, en el cáncer colorrectal, tal y como se ha comprobado en los últimos años.

«Necesitamos tener biomarcadores de biopsia líquida, procedimientos no invasivos, que permitan detectar los casos de metástasis cerebral. La buena noticia es que estas estrategias de cribado se han empezado a publicar ya en estudios científicos, están sobre la mesa, y por ejemplo el año pasado vio la luz un trabajo en el que se demostraba que mirando la sangre del paciente en tumores de pulmón muy iniciales se podía predecir en sangre marcas epigenéticas de metástasis cerebral, pero es un estudio que, aunque realizado en pacientes, precisa ser reproducido en otras cohortes y tipos de cáncer primario», incide Manuel Valiente.

ESTÁN AUMENTANDO LOS CASOS

Pero es que, además, la incidencia de la metástasis cerebral está aumentando en los últimos años. Si bien, tal y como destaca Manuel Valiente, «sorprendentemente no existen estudios epidemiológicos de metástasis cerebral, y no se sabe la incidencia real en el mundo, no hay datos oficialmente validados, por eso hablamos de algo que son tendencias que vamos viendo».

Por eso, tal y como destaca, son necesarios más esfuerzos a la hora de diseñar ensayos clínicos que incluyan a estos pacientes, hasta ahora algo que no se hacía, al mismo tiempo que se debe trabajar en su opinión sobre cómo penetran los fármacos en el cerebro, una asignatura hoy en día pendiente, dado que muchos no son capaces de ser igual de eficaces en el tumor en el cerebro.

Eso sí, resalta que hace diez años no había ensayos dedicados a estudiar la respuesta de la metástasis cerebral a fármacos más sofisticados, incluyendo anticuerpos conjugados con quimioterapia, terapias dirigidas de precisión, o inmunoterapia, cuando «son una necesidad oncológica hoy en día».

SE NECESITAN TERAPIAS ESPECÍFICAS

En un artículo publicado en Trends in Cancer, en el que hace un balance de estos últimos años de investigación en metástasis cerebral, precisamente lamenta que hay una necesidad clínica no cubierta y es que hay que encontrar terapias específicas para la metástasis cerebral, ya que un 30% de los pacientes de cáncer la desarrollan, sobre todo en los casos de mama, de pulmón, de piel, de colon y recto como hemos contado; y sin disponer hoy en día un tratamiento específico para estas personas más allá de la cirugía y de la radioterapia.

«Hay avances relativos, por supuesto la cirugía de la metástasis cerebral ha evolucionado mucho, y la radioterapia local también; pero desde el punto de vista sistémico no está claro. Hoy en día el concepto de medicina de precisión se basa en el tipo de tumor primario que nace en el paciente, pero no tiene en cuenta las alteraciones que se producen en la metástasis, porque ésta no necesariamente va a comportarse igual que el tumor primario en la respuesta a la terapia. Aunque sí que hay ejemplos de terapias de precisión que funcionan para el tumor primario y la metástasis, éstas no tienen una aplicación para la población general de estos pacientes sino sólo para un reducido grupo de los mismos», relata.

La hipótesis de trabajo para dar con esta medicina de precisión que incluya a las metástasis, según explica este referente en investigación en metástasis cerebral, se basa en que las células cancerígenas van evolucionando para adaptarse al órgano nuevo en el que tienen que crecer.

Por eso, insiste Valiente en que las terapias que se usan hoy en día hay que mantenerlas por supuesto, pero no se debe cerrar la puerta en su opinión a terapias de precisión adicionales «que no necesariamente tienen que ser las mismas que las que se dirigen frente al tumor primario. Estamos encontrando vulnerabilidades terapéuticas que no serían elegidas bajo el criterio el tumor primario fuente de la metástasis cerebral, lo que sugiere que es probable que estemos perdiendo oportunidades terapéuticas», agrega.

De hecho, sostiene que la presencia de metástasis cerebrales frecuentemente tiene otras implicaciones aparte del crecimiento del tumor al poder comprometer la funcionalidad del órgano. Lo que puede generar multitud de problemas de tipo neurológico como, alteraciones cognitivas o de la personalidad, por ejemplo, que disminuyen notablemente la calidad de vida del paciente. Además, en pacientes que generalmente debe seguir tratamientos bastante agresivos.

«Un reto en el manejo clínico de estos pacientes es cuidar la calidad de vida del paciente. Ahora no hay conocimiento de por qué hay metástasis cerebrales con implicación funcional más severa con respecto al sistema nervioso central, cuando hay otras que no tienen tanta afectación. Trabajamos actualmente para identificar mecanismos moleculares y celulares que puedan explicar la heterogeneidad en el impacto funcional de la metástasis sobre el cerebro con la hipótesis de que vamos a ser capaces de prevenirlos o revertirlos cuando ya estén presentes», concluye Manuel Valiente.