Una terapia con ARNm restaura la fertilidad en ratones con infertilidad genética

La tecnología de ARN mensajero (ARNm) utilizada para desarrollar las vacunas contra la covid-19 se está explorando en múltiples aplicaciones médicas. Varios equipos ya la estudian para prevenir complicaciones del embarazo como la preeclampsia, tratar alergias con una sola terapia o rejuvenecer temporalmente el sistema inmunitario en ratones envejecidos. Ahora, un estudio demuestra que también podría ayudar a restaurar la fertilidad masculina causada por defectos genéticos.

Un equipo liderado por Takashi Shinohara, de la Universidad de Kioto (Japón), ha conseguido recuperar la producción de esperma y la fertilidad en ratones macho genéticamente infértiles mediante la administración de ARNm en los testículos. Los resultados se publican hoy en Stem Cell Reports.

El equipo desarrolló un método dirigido para introducir ARNm —una molécula temporal que contiene las instrucciones de un gen— directamente en los testículos de los animales

La infertilidad afecta hasta al 10 % de las parejas en el mundo, según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud, y los factores masculinos están implicados en aproximadamente la mitad de los casos. En muchos de ellos, la causa es un defecto genético que interfiere en la producción de espermatozoides.

Para abordar este problema, los investigadores desarrollaron un método dirigido para introducir ARNm —una molécula temporal que contiene las instrucciones de un gen— directamente en los testículos de los animales. Eligieron esta estrategia porque el ARNm se degrada rápidamente y evita modificaciones genéticas permanentes en las células.

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Infertilidad y trastornos testiculares

El equipo comprobó primero que el material genético llegaba a los tipos celulares clave del testículo: las células germinales que producen espermatozoides y las células de Sertoli, que las sostienen y regulan. Después probaron el método en ratones con un defecto genético en estas últimas células que bloquea la espermatogénesis. Esta alteración también se ha relacionado con infertilidad y trastornos testiculares en humanos.

A partir de espermatozoides recuperados de los ratones tratados, los investigadores lograron obtener crías sanas tras fecundar óvulos de ratonas mediante reproducción asistida

El ARNm permaneció activo durante unos dos días, pero ese breve impulso bastó para desbloquear la producción de esperma en los animales. A partir de espermatozoides recuperados de los ratones tratados, los investigadores lograron obtener crías sanas tras fecundar óvulos de ratón mediante técnicas de reproducción asistida.

Según explica Shinohara a SINC, el efecto fue mucho más duradero de lo que esperaban. “Funciona durante varios meses y probablemente durante el resto de la vida”, señala. El catedrático de Genética Molecular de la Universidad de Kioto cree que en algunos casos de infertilidad basta con eliminar temporalmente el obstáculo que impide la producción de esperma. “Por eso probablemente no sea necesario inyectar ARNm de forma continua”, añade.

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Riesgos y precauciones

A pesar del resultado prometedor, los investigadores subrayan que todavía existen importantes cuestiones de seguridad. La principal preocupación tiene que ver con la técnica utilizada para obtener descendencia en el experimento.

Tras recuperar células espermatogénicas de los animales tratados, los científicos emplearon microinseminación para fecundar los óvulos. “Recientemente descubrimos que la microinseminación puede causar anomalías de comportamiento y defectos congénitos en los nietos”, explica Shinohara.

Esta técnica se usa para fertilizar óvulos después de recuperar células germinales, pero el investigador advierte de que podría implicar riesgos importantes. “Es preocupante porque muchas personas utilizan microinseminación en tratamientos de fertilidad”, afirma. Según indica, prácticamente todas las terapias génicas o de ARN probadas en ratones han recurrido a este procedimiento.

Incluso si en el futuro se lograra obtener descendencia mediante apareamiento natural, los animales deberían seguirse durante largos periodos. “Necesitamos monitorizarlos muy de cerca, incluyendo su comportamiento y esperanza de vida”, señala.

¿Aplicable a humanos?

El defecto genético estudiado también se ha descrito en algunos casos de infertilidad humana. Sin embargo, determinar cuántos pacientes podrían beneficiarse de una técnica similar es complicado.

“No es fácil establecer la relación causal en la infertilidad humana”, reconoce Shinohara. Aun así, el investigador cree que el principio podría tener un alcance más amplio. “Defectos similares se han descrito en humanos, por lo que es posible que este enfoque sea aplicable a una gama relativamente amplia de casos”.

El trabajo también se enmarca en el creciente interés por las terapias basadas en ARNm más allá de las vacunas. Para Shinohara, sin embargo, el desarrollo de nuevas técnicas reproductivas debe avanzar con cautela.

“En general, las técnicas reproductivas se aplican a humanos muy rápidamente, sin suficientes experimentos en animales”, advierte. Como ejemplo cita la inyección intracitoplasmática de espermatozoides, que empezó a utilizarse en humanos después de que nacieran solo cuatro animales mediante esa técnica.

Para el investigador, los estudios exhaustivos en modelos animales son un requisito imprescindible antes de considerar cualquier aplicación clínica. Aun así, espera que estos resultados contribuyan a abrir nuevas estrategias para tratar algunos tipos de infertilidad masculina.

Referencia:

Takashi Shinohara et al. “Messenger RNA delivery into Sertoli cells restores fertility to congenitally infertile male mice”. Stem Cell Reports, 2026.