Nueva hipótesis sobre el origen de la ELA: la acumulación de ‘proteínas basura’

Entre 4.000 y 4.500 personas tienen esclerosis lateral amiotrófica en España, según los datos de la Sociedad Española de Neurología. Más conocida como ELA, en esta enfermedad degenerativa con pronóstico fatal las neuronas responsables del movimiento comienzan a morir y se pierde progresivamente el control de los músculos.

En la actualidad, se desconocen sus causas y no hay un tratamiento efectivo. Un estudio publicado hoy en la revista Molecular Cell aporta la primera evidencia de que una posible causa del tipo hereditario de la ELA es la acumulación en las neuronas motoras de ‘proteínas basura’. Estas no poseen ninguna función y se acumulan de forma indebida, lo que impide el funcionamiento correcto de la célula.

En esta enfermedad degenerativa con pronóstico fatal, las neuronas responsables del movimiento comienzan a morir y se pierde progresivamente el control de los músculos

El equipo, liderado por Óscar Fernández-Capetillo, jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), ha observado cómo estas proteínas no funcionales que se acumulan son ribosomales [normalmente constituyen los ribosomas, una especia de factorías moleculares encargadas de la producción de proteínas].

Así, este trabajo aporta una nueva hipótesis para entender el origen de esta enfermedad. Sugiere que tiene un inicio similar a otro grupo de enfermedades raras conocidas como ribosomopatías, asociadas también a un exceso de proteínas ribosomales no funcionales. Solo que, en el caso de la ELA, este problema está restringido a las neuronas motoras.

“Tenemos la esperanza de que este hallazgo sirva para poner encima de la mesa un nuevo mecanismo que ayudaría a entender los problemas moleculares detrás de patologías como la ELA, y quizás también en un contexto más amplio del envejecimiento”, explica a SINC Fernández-Capetillo.

“Y, a largo plazo, nos gustaría trasladar nuestra investigación hacia la búsqueda de soluciones terapéuticas concretas, que estén orientadas a solucionar el problema de la acumulación de proteínas disfuncionales”, añade.

Tenemos la esperanza de que este hallazgo sirva para poner sobre la mesa un nuevo mecanismo que ayudaría a entender los problemas moleculares detrás de patologías como la ELA

Óscar Fernández-Capetillo, líder del estudio (CNIO)

Muerte de las neuronas motoras

La mayoría de pacientes de la ELA hereditaria comparten mutaciones en un gen llamado C9ORF72. Esta mutación deriva en la producción de unas proteínas –o péptidos– tóxicos ricos en el aminoácido arginina. En un trabajo anterior, el grupo de Fernández Capetillo dio los primeros pasos para entender por qué estos péptidos son tóxicos.

La razón es que estas toxinas se pegan al ADN y el ARN “como si fueran alquitrán”, lo que afecta a prácticamente todas las reacciones de la célula que usan estos ácidos nucleicos.

El nuevo estudio, con Oleksandra Sirozh como primera autora, muestra que la toxina tiene un efecto particularmente agudo en la fabricación de nuevos ribosomas, factorías de producción dentro de la célula, y que están constituidos por ARN y proteínas. Al no poder completar su ensamblaje, la célula va acumulando un exceso de proteínas ribosomales huérfanas, incapaces de formar ribosomas.

Las proteínas ribosomales son muy abundantes, lo que hace que saturen los sistemas de limpieza celular y que finalmente derive en la muerte de las neuronas motoras

Óscar Fernández-Capetillo

“Así, los componentes de estas estructuras se van almacenando en la célula. El inconveniente añadido es que las proteínas ribosomales son muy abundantes, lo que hace que saturen los sistemas de limpieza celular y que finalmente derive en la muerte de las neuronas motoras”, apunta Fernández Capetillo.

Entender el problema y buscar soluciones

A partir de este hallazgo, el equipo ha investigado una vía de solución. “Una vez que entendemos que el problema es la acumulación de proteínas ribosomales disfuncionales, hay dos soluciones obvias: reducir su producción o promover su limpieza”, afirma Fernández-Capetillo.

“Nosotros hemos explorado la primera y hemos visto que limitar la producción de proteínas ribosomales alivia la toxicidad de mutaciones asociadas a la ELA, tanto en células como en animales”, continúa.

Limitar la producción de estas proteínas alivia la toxicidad de mutaciones asociadas a la ELA, tanto en células como en animales, según los autores

Para lograrlo apagaron con manipulación genética y farmacológica dos de los mecanismos de generación de ribosomas en tejidos in vitro y comprobaron que, al producir menos “basura”, la toxicidad se reduce.

No obstante, Fernández-Capetillo puntualiza que estas conclusiones deben ser interpretadas con prudencia: “De momento son estudios de biología básica y no se tienen que exponer como un nuevo tratamiento inminente. Simplemente queremos aportar nuevas ideas para posibles estrategias terapéuticas que no se habían explorado”.

Una nueva causa de envejecimiento

Los nuevos resultados abren además un nuevo frente en un área distinta, la investigación del envejecimiento. Los autores describen un nuevo factor causal de este proceso: el estrés nucleolar, un concepto que engloba las alteraciones que sufren unos orgánulos llamados nucléolos, encargados de la producción de ribosomas.

“Logramos un nuevo modelo que explica cómo el estrés nucleolar induce toxicidad en las células animales, y aportamos evidencias directas de que este tipo de estrés acelera el envejecimiento en mamíferos”, asegura Vanesa Lafarga, coautora del trabajo.

El equipo puntualiza que estas conclusiones deben ser interpretadas con prudencia, ya que no se tienen que ver como un nuevo tratamiento inminente

El nucléolo es el componente celular donde se sintetizan los ribosomas. En las últimas décadas se ha observado que una de sus funciones es también detectar situaciones de estrés en la célula, como daño en el ADN o falta de nutrientes. El estrés nucleolar puede acabar alterando la producción de proteínas.

En el artículo actual, los autores generaron animales que expresan en todo el organismo la toxina encontrada en pacientes de ELA, lo que les indujo un fuerte estrés nucleolar. Pero los científicos observaron también, de manera inesperada, que estos animales envejecían muy rápido.

Las proteínas ‘basura’ aceleran este proceso

Basándose en sus estudios previos comprobaron que este envejecimiento también se debía a la acumulación de proteínas ribosomales no funcionales:  así, cuando a los animales se les administraba un fármaco que reduce la tasa de producción de ribosomas, su esperanza de vida se duplicaba.

Se había especulado con la relación entre estrés nucleolar y envejecimiento, pero no se había podido demostrar una relación causal. Este trabajo “es la primera evidencia experimental que muestra que generar estrés nucleolar acelera el envejecimiento en un mamífero adulto”, concluye Fernández Capetillo.

Referencia:

Oleksandra Sirozh et al. “Nucleolar stress caused by arginine-rich peptides triggers a ribosomopathy and accelerates aging in mice”. Molecular Cell (2024)