La doble vida de las enzimas metabólicas

Investigadoras del Centro de Regulación Genómica (CRG) revelan que las enzimas metabólicas, conocidas por su papel en la producción de energía y la síntesis de nucleótidos, están asumiendo un segundo empleo dentro del núcleo. La situación de pluriempleo es inesperada porque las enzimas orquestan funciones altamente especializadas como la división celular y la reparación del ADN.

El descubrimiento, publicado en dos estudios separados en Nature Communications, no solo desafía los paradigmas de la biología celular, sino que también abre nuevas vías para las terapias contra el cáncer, particularmente contra tumores agresivos como el cáncer de mama triple negativo (TNBC).

Durante décadas, los libros de texto de biología han compartimentado meticulosamente las funciones celulares. Las mitocondrias son las fuentes de energía de la célula, el citoplasma una fábrica de síntesis de proteínas y el núcleo el  almacén de la información genética. Sin embargo, Sara Sdelci y su equipo del CRG han descubierto que las fronteras entre estos compartimentos celulares están menos definidas de lo que se pensaba.

Las enzimas metabólicas están trabajando fuera de su vecindario habitual. Es como descubrir que tu panadero tiene un segundo trabajo como cervecero en otro barrio

Sara Sdelci, investigadora del CRG

“Las enzimas metabólicas están trabajando fuera de su vecindario habitual. Es como descubrir que tu panadero tiene un segundo trabajo como cervecero en otro barrio. Los dos trabajos comparten alguna habilidad, pero al final están haciendo trabajos completamente diferentes para propósitos completamente diferentes”, afirma Sdelci, autora principal de ambos artículos de investigación.

“Sorprendentemente, las funciones secundarias de las enzimas metabólicas en el núcleo son tan críticas como sus funciones metabólicas primarias. Es una nueva capa de complejidad que no habíamos apreciado antes”, añade.

En uno de los estudios, la investigadora Natalia Pardo Lorente se centró en la enzima metabólica MTHFD2. Tradicionalmente, MTHFD2 se encuentra en las mitocondrias, donde desempeña un papel clave en la síntesis de los componentes básicos de la vida y contribuye al crecimiento celular. El trabajo de Pardo Lorente revela que MTHFD2 también trabaja en el núcleo, donde desempeña un papel fundamental para garantizar la división celular.

Vías metabólicas para mantener la integridad y la estabilidad

El estudio es el primero en demostrar que el núcleo depende de las vías metabólicas para mantener la integridad y la estabilidad del genoma humano. “El hallazgo altera fundamentalmente nuestra comprensión de cómo se organizan las células”, explica Pardo Lorente. “El núcleo no es solo un espacio de almacenamiento pasivo para el ADN, sino que tiene sus propias necesidades y procesos metabólicos”.

En el segundo estudio, las investigadoras Marta García Cao y Lorena Espinar centraron su atención en el cáncer de mama triple negativo, el tipo de cáncer de mama más agresivo que existe. La enfermedad es responsable de alrededor de uno de cada ocho diagnósticos de cáncer de mama y existen aproximadamente 200.000 nuevos casos cada año en todo el mundo.

Por lo general, el daño excesivo en el ADN desencadena un proceso que conduce a la muerte celular. Sin embargo, el cáncer de mama triple negativo es propenso a acumular daños en el ADN sin consecuencias, lo que lo hace resistente a los tratamientos convencionales. El estudio ayuda a explicar en parte por qué: la enzima metabólica IMPDH2 se traslada al núcleo de las células TNBC para ayudar en los procesos de reparación del ADN.

IMPDH2 actúa como un mecánico en el núcleo de la célula, controlando la respuesta al daño del ADN que, de otro modo, mataría a la célula cancerosa

Marta García Cao, investigadora del CRG

“IMPDH2 actúa como un mecánico en el núcleo de la célula, controlando la respuesta al daño del ADN que, de otro modo, mataría a la célula cancerosa”, explica García Cao.

Al manipular experimentalmente los niveles de IMPDH2, el equipo descubrió que podían inclinar la balanza contra el cáncer. El aumento de los niveles de IMPDH2 dentro del núcleo abrumó a la maquinaria de reparación de las células cancerosas y provocó que las células se autodestruyeran.

“Es como sobrecargar un barco que se hunde con más agua: eventualmente, se hunde más rápido”, dice Espinar. La estrategia de las investigadoras causa que las células sucumban al mismo daño en el ADN al que suelen ser resistentes.

El estudio también puede conducir a nuevas formas de controlar el cáncer. La investigación sobre IMPDH2 también estudió su interacción con PARP1, una proteína a la que ya se dirigen algunos tratamientos contra el cáncer. “IMPDH2 podría servir como biomarcador para predecir qué tumores responderán a los inhibidores de PARP1”, explica García Cao.

Ambos estudios contribuyen a un campo emergente de terapias dirigidas al cáncer mediante la explotación de sus vulnerabilidades metabólicas. “Las enzimas metabólicas son una nueva clase de dianas terapéuticas que podemos explotar. Nos dan la posibilidad de lanzar un ataque doble contra las células cancerosas: interrumpir su producción de energía y, al mismo tiempo, alterar su capacidad para reparar el ADN y la división celular. La combinación de esta estrategia con los tratamientos convencionales podría dar al cáncer menos espacio para adaptarse y ayudar a abordar los mecanismos habituales de la farmacorresistencia”, explica Sdelci.

IMPDH2 podría servir como biomarcador para predecir qué tumores responderán a los inhibidores de PARP1

Marta García Cao

Aunque el concepto de que las enzimas tengan múltiples funciones dentro de una célula no es del todo nuevo, los estudios muestran que el alcance y la importancia de su ‘pluriempleo’ solo se está comenzando a apreciar. “Es un cambio de paradigma. Puede haber muchas más enzimas metabólicas aún por descubrir”, afirma Pardo Lorente. “La célula está más interconectada de lo que pensábamos, y eso abre posibilidades muy interesantes para la ciencia y la medicina”, concluye.

Referencia:

Pardo Lorente et al., 2024, Nature Communications

Garcia Cao et al., 2024 Nature Communications