Una vacuna ARNm contra el cáncer provoca una potente respuesta inmunitaria frente a un tumor cerebral

En un ensayo clínico realizado por primera vez en humanos con cuatro pacientes adultos, una vacuna contra el cáncer con ARNm (ARN mensajero) reprogramó rápidamente el sistema inmunitario para atacar al glioblastoma, el tumor cerebral más agresivo y letal.

Los resultados –que se publican esta semana en la revista Cell.– coinciden con los obtenidos en 10 perros que padecían tumores cerebrales naturales, cuyos dueños aprobaron su participación, ya que no tenían otras opciones de tratamiento. También son similares a los observados en modelos preclínicos en ratones.

El avance de un equipo de investigadores de la Universidad de Florida (UF, EE UU) se probará ahora en un ensayo clínico pediátrico de fase 1 contra el cáncer cerebral.

La tecnología ARNm es similar a la de las vacunas de la covid, pero con dos diferencias: el uso de las células tumorales del paciente para una vacuna personalizada y un mecanismo de administración de nueva ingeniería

Según los autores, el descubrimiento podría ser una nueva a forma de movilizar al sistema inmunitario para combatir cánceres resistentes a los tratamientos mediante la aplicación de la tecnología de ARNm y nanopartículas lipídicas, similar a las vacunas utilizadas frente a la covid-19, pero con dos diferencias clave: el uso de las células tumorales del propio paciente para crear una vacuna personalizada y un complejo mecanismo de administración de nueva ingeniería dentro de la vacuna.

“En lugar de inyectar partículas individuales, inyectamos grupos de partículas que se envuelven entre sí como las cebollas”, explica el autor principal, Elias Sayour, oncólogo pediátrico de UF Health, pionero de la nueva vacuna, que, al igual que otras inmunoterapias, intenta ‘educar’ al sistema inmunitario para que sepa que un tumor es extraño.

Sayour, que dirigió el equipo de investigación dice: “La razón por la que lo hemos hecho en el contexto del cáncer es que estos grupos alertan al sistema inmunitario de una manera mucho más profunda de lo que lo harían las partículas individuales”.

Rapidez de acción de la vacuna

El investigador dice que uno de los hallazgos más impresionantes fue la rapidez con la que el nuevo método, administrado por vía intravenosa, estimuló una vigorosa respuesta del sistema inmunitario para rechazar el tumor.

En menos de 48 horas, pudimos ver cómo los tumores pasaban de lo que denominamos ‘frío’, es decir, pocas células inmunitarias y respuesta inmunitaria muy silenciada, a ‘caliente’, respuesta inmunitaria muy activa

Elias Sayour, líder del trabajo (UF Health)

“En menos de 48 horas, pudimos ver cómo estos tumores pasaban de lo que denominamos ‘frío’, es decir, muy pocas células inmunitarias, respuesta inmunitaria muy silenciada, a ‘caliente’, respuesta inmunitaria muy activa”, afirma. “Fue muy sorprendente por lo rápido que ocurrió, y lo que nos mostró es que habíamos sido capaces de activar la parte inicial del sistema inmunitario muy rápidamente contra estos cánceres, y eso es fundamental para desbloquear los efectos posteriores de la respuesta inmunitaria”.

El glioblastoma es uno de los diagnósticos más devastadores, con una supervivencia media de unos 15 meses. El tratamiento estándar actual consiste en cirugía, radioterapia y alguna combinación de quimioterapia.

La nueva publicación es la culminación de prometedores resultados traslacionales a lo largo de siete años de estudios, que comenzaron en modelos preclínicos de ratón y luego en un ensayo clínico con 10 perros de compañía que habían desarrollado espontáneamente un cáncer cerebral terminal y no tenían otras opciones de tratamiento.

Ratones, perros y humanos

El ensayo con estos animales se realizó con el consentimiento de los propietarios y en colaboración con la Facultad de Veterinaria de la UF. Los perros ofrecen un modelo natural de glioma maligno porque son la única especie que desarrolla tumores cerebrales espontáneos con cierta frecuencia, explica Sheila Carrera-Justiz, doctora en Medicina Veterinaria y neuróloga veterinaria de la Facultad de Veterinaria de la UF que colabora con Sayour en los ensayos clínicos. Según ella, los gliomas en perros son terminales.

Tras tratar con vacunas de ARNm personalizadas a perros que habían desarrollado espontáneamente un cáncer cerebral, el equipo de Sayour llevó la investigación a un pequeño ensayo clínico aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para garantizar la seguridad y probar la viabilidad antes de ampliarlo a un ensayo mayor.

En una cohorte de cuatro pacientes, se extrajo material genético denominado ARN del tumor extirpado quirúrgicamente de cada uno de ellos y, a continuación, se amplificó el ARN mensajero –el modelo de lo que hay en el interior de cada célula, incluidas las tumorales– y se envolvió en el nuevo envase de alta tecnología de nanopartículas lipídicas biocompatibles, para que las células tumorales ‘parecieran’ un virus peligroso cuando se reinyectaran en el torrente sanguíneo y provocaran una respuesta del sistema inmunitario.

La vacuna se personalizó para cada paciente con el objetivo de aprovechar al máximo su sistema inmunitario único

La vacuna se personalizó para cada paciente con el objetivo de aprovechar al máximo su sistema inmunitario único.

“La demostración de que esta vacuna ARNm contra el cáncer genera respuestas similares y fuertes en ratones, perros y pacientes humanos con tumor cerebral es un hallazgo realmente importante, porque a menudo no sabemos lo bien que los estudios preclínicos en animales se van a traducir en respuestas similares en los pacientes”, destaca Duane Mitchell, director del Programa de Inmunoterapia de Tumores Cerebrales de la UF y coautor del artículo.

Aunque es demasiado pronto en el ensayo para evaluar los efectos clínicos de la vacuna, los pacientes vivieron libres de la enfermedad más tiempo del esperado o sobrevivieron más tiempo del previsto.

Los 10 perros vivieron una media de 139 días, frente a la supervivencia media de 30 a 60 días típica de los perros con la enfermedad.

Ensayo pediátrico

El siguiente paso, con el apoyo de la FDA y la Fundación CureSearch for Children’s Cancer, será un ensayo clínico de fase I ampliado a 24 pacientes adultos y pediátricos para validar los resultados. Una vez confirmada la dosis óptima y segura, se calcula que unos 25 niños participarán en la fase 2, explica Sayour.

El siguiente paso será un ensayo clínico de fase 1 ampliado a 24 pacientes adultos y pediátricos para validar los resultados. Una vez confirmada la dosis óptima y segura

Para el nuevo ensayo clínico, el laboratorio de Sayour se asociará con un consorcio internacional, el Pediatric Neuro-Oncology Consortium, para enviar el tratamiento de inmunoterapia a hospitales infantiles de todo EE UU. Para ello, recibirán el tumor de cada paciente, fabricarán la vacuna personalizada en la UF y la enviarán al equipo médico del paciente, explica Sayour.

A pesar de los prometedores resultados, los autores señalan que una limitación es la continua incertidumbre sobre la mejor manera de aprovechar el sistema inmunitario y minimizar al mismo tiempo la posibilidad de efectos secundarios adversos.

Patentes

“Tengo la esperanza de que nuestro avance pueda ser un nuevo paradigma en la forma en la que tratamos a los pacientes, una plataforma con la que poder modular el sistema inmunitario”, subraya el líder del trabajo. “En este estudio hemos demostrado que se puede conseguir una sinergia con otros tipos de inmunoterapias, así que quizá ahora podamos tener un enfoque combinado de la inmunoterapia”, concluye.

Sayour y Mitchell son titulares de patentes relacionadas con la vacuna que están bajo opción de licencia por parte de iOncologi, una empresa biotecnológica nacida como spin off de la UF en la que participa Mitchell.

Referencia:

Elias Sayour et al. “RNA aggregates harness the danger response for potent cancer immunotherapy”. Cell.