La droga sildenafil se había empezado a desarrollar para tratar la hipertensión arterial y la angina de pecho hace más de dos décadas. Pero durante los ensayos clínicos, los investigadores descubrieron que era más eficaz para inducir la erección en los varones que para tratar la angina de pecho, y así el destino del fármaco cambió y se convirtió en uno de los más usados para la disfunción eréctil (con la marca Viagra®) a partir de 1998. Ahora, científicos de la Clínica Cleveland de los Estados Unidos están sugiriendo otra posibilidad: el sildenafil podría llegar a indicarse para la enfermedad de Alzheimer.
Hoy, los científicos de esa prestigiosa clínica estadounidense publicaron los resultados de un estudio en la revista especializada Nature Aging. Consultado por Infobae, el líder del equipo de investigación, el doctor Feixiong Cheng, del Instituto de Medicina Genómica de la Clínica Cleveland, contó por correo electrónico los detalles de los resultados de la investigación. Fue clave la ciencia de datos.
Los investigadores usaron una metodología computacional por la cual examinaron y validaron los fármacos que ya están aprobados por la autoridad regulatoria de medicamentos de los Estados Unidos, conocida por su sigla FDA) como posibles terapias para la enfermedad de Alzheimer. Realizaron un análisis a gran escala de una base de datos de más de 7 millones de pacientes, y determinaron que la administración del sildenafil se asocia a una reducción del 69% de la incidencia de la enfermedad de Alzheimer. A partir de los resultados, sugieren que el fármaco podría llegar a indicarse para prevenir y tratar Alzheimer, aunque reconocen que faltan aún más estudios que aporten evidencias más sólidas.
La acumulación de proteínas beta amiloide y tau en el cerebro da lugar a placas amiloides y ovillos neurofibrilares de tau. Hay científicos que consideran que son dos rasgos distintivos de los cambios cerebrales relacionados con la enfermedad de Alzheimer. Muchos de los tratamientos que apuntaban a esos rasgos no demostraron eficacia. Pero el doctor Cheng y su equipo consideraron que hay estudios recientes que demuestran que la interacción entre el amiloide y la tau contribuye más al Alzheimer que cualquiera de los dos por sí solos.
Con el trabajo que emprendieron, se plantearon la hipótesis de que los fármacos dirigidos a la intersección de la red molecular de los endofenotipos amiloide y tau deberían tener el mayor potencial de éxito. Y se concentraron en fármacos ya aprobados. Es una estrategia que viene en aumento en el mundo que consiste en evaluar medicamentos para enfermedades para las que no se habían investigado originalmente. Se conoce como “reposicionamiento” y puede resultar una opción más barata que desarrollar un nuevo medicamento.
¿Qué descubrieron exactamente?, preguntó Infobae. “Probamos una hipótesis novedosa de endofenotipo: la orientación dual de las vías de Tau y amiloide, en comparación con el descubrimiento tradicional de fármacos dirigidos sólo a la vía de Tau o amiloide. Hemos realizado una búsqueda exhaustiva de unos 1.600 fármacos aprobados por la FDA y hemos descubierto que el sildenafil es el mejor candidato a partir de nuestros enfoques de medicina de red in silico. Por lo que hemos seleccionado el sildenafil para la validación de los datos de seguimiento de los pacientes y las observaciones mecanísticas”.
En el modelo que desarrollaron, los científicos descubrieron que el sildenafil aumentaba el crecimiento de las células cerebrales y disminuía la hiperfosforilación de las proteínas tau, el rasgo que conduce a los ovillos neurofibrilares. Sin embargo, no sería el único mecanismo involucrado con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
“La hiperfosforilación de las proteínas tau es un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer”, señaló el doctor Cheng. “Está significativamente asociada a la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer y a la progresión de la enfermedad”, afirmó, pero reconoció a Infobae que “hay otros tipos de endofenotipos y mecanismos asociados a la enfermedad, como la disfunción inflamatoria y del metabolismo. Por ejemplo, ahora estamos trabajando en el diseño de una terapia combinada de fármacos para la enfermedad de Alzheimer dirigiéndose a las vías de Tau y amiloide, y también a las vías inflamatorias”.
Tras los resultados, el investigador contó que ya están “planeando un estudio de Fase II para comprobar el beneficio clínico del sildenafil en la fase inicial de la enfermedad de Alzheimer”. Advirtió que ese tipo de estudios es necesario antes de recomendar al sildenafil como tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Cuando descubrieron que las personas que recibían sildenafil tenían un 69% menos de probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer que los no usuarios después de 6 años de seguimiento. Entre los resultados, informaron que el sildenafil redujo el riesgo de padecer la enfermedad en un 55% en comparación con el losartán, en un 63% en comparación con la metformina, en un 65% en comparación con el diltiazem y en un 64% en comparación con la glimepirida. El uso de sildenafil reducía la probabilidad de padecer Alzheimer en individuos con enfermedad arterial coronaria, hipertensión y diabetes de tipo 2.
Para profundizar en el efecto del sildenafil sobre la enfermedad de Alzheimer, los investigadores desarrollaron un modelo de células cerebrales derivadas de pacientes con Alzheimer utilizando células madre. En el modelo, descubrieron que el sildenafil aumentaba el crecimiento de las células cerebrales y disminuía la hiperfosforilación de las proteínas tau.
Además de publicar en la revista Nature Aging, el equipo del doctor Cheng presentó los resultados iniciales en la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer de 2021. El estudio fue apoyado con fondos de lo Institutos Nacionales de Salud de EE.UU, y del Centro de Terapéutica Traslacional del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de Cleveland.
“Lo de los investigadores de EE.UU. es una asociación entre el consumo del sildenafil y la enfermedad de Alzheimer y no una causalidad”, señaló Ricardo Allegri, investigador en neurociencias del Conicet y jefe de Neurología Cognitiva, Neuropsicología y Neuropsiquiatría de Fleni al ser consultado hoy por Infobae. “Debería estudiarse si la asociación es con la medicación o si es secundaria a otro factor, como el estilo de vida. Considero que es necesario que se haga un ensayo clínico para evaluar si realmente hay causalidad entre la administración del sildenafil y la reducción de enfermedad de Alzheimer”.
Sin embargo, el doctor Allegri destacó la aproximación que desarrollaron los investigadores de la Clínica Cleveland de los Estados Unidos. “El articulo es interesante, pero debe ser cuidadosamente interpretado y no terminar en un silogismo. Los investigadores usan un modelo de estudio de endofenotipos. Este modelo quizá es más interesante que los resultados que por el momento alcanzaron, aunque debe ser más explorado”.
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