El descubrimiento más notable del reciente período en oncología translacional pancreática es un ensayo con modelos de ratón de adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) donde una tríada de fármacos erradica los tumores completa y permanentemente. No se observan reapariciones, ni toxicidad alarmante, en los animales. Este logro, obra del grupo de Mariano Barbacid del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y divulgado en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), plantea un camino, aunque aún distante, para idear tratamientos combinados mas efectivos para el cáncer de páncreas en humanos.
El experimento con ratones: el meollo del asunto
La investigación se enfoca en el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), que representa más del 90% de los cánceres de páncreas, usualmente presenta mutaciones en el oncogén KRAS. Esta forma de tumor es excepcionalmente letal y reacio al tratamiento, evidenciando una fuerte conexión entre incidencia y mortalidad a nivel global.
El equipo del CNIO empleó tres variados modelos murinos para el PDAC:
Primeramente, ratones genéticamente alterados para que espontáneamente desarrollasen PDAC.
Asimismo, modelos ortotópicos, es decir implantaron células tumorales en el páncreas murino.
Por otro lado, los xenoinjertos derivados de pacientes PDX, donde fragmentos tumorales humanos fueron implantados en ratones inmunodeficientes.
En los tres estudios, la triple combinación farmacológica consiguió la remisión completa, los tumores desaparecieron radiológicamente y a simple vista, sin que reapareciera la enfermedad durante largo tiempo de seguimiento que traducido en tiempo humano se traduce en años. Adicionalmente, el tratamiento no presento problemas de toxicidad grave en los animales, fué bien tolerado.
Ahora, sobre la triple combinación, sus objetivos y su base biológica.
Si bien dos descripciones algo diferentes se han propagado, la idea central es bloquear al mismo tiempo varias claves para la supervivencia tumoral en el PDAC.
Principalmente, la inhibición directa de KRAS o de su ruta de señales.
Algunas fuentes apuntan al uso de un inhibidor experimental de KRAS como daraxonrasib, con el objetivo de bloquear directamente la proteína mutada.
Otras reseñas, pues, resaltan un esquema con quimioterapia gemcitabina, aunado a medicamentos que influyen en el microentorno y las vías de crecimiento.
La premisa central ataca la dependencia tumoral de la señalización KRAS/EGFR/HER2, fundamental para el crecimiento en PDAC.
Obstrucción de los receptores de crecimiento, es decir EGFR/HER2.
Se usa un inhibidor dual de EGFR/HER2, tipo afatinib, que interrumpe la transmisión de señales proliferativas anteriores a la vía RAS–RAF–MEK–ERK.
Esta acción aminora la habilidad de las células tumorales para compensar el bloqueo de KRAS, al activar rutas paralelas de crecimiento.
Descomposición de componentes de señalización críticos
El siguiente componente consiste en un degradador proteico selectivo, ejemplo SD36, capaz de promover la destrucción de proteínas de señalización importantes.
Contrario a un simple inhibidor, un degradador erradica la proteína objetivo del sistema, atenuando, a más no poder, y de forma continua, la adaptación tumoral.
En las descripciones con gemcitabina + ATRA + neratinib, el fundamento subyacente es similar pues.
Gemcitabina un fármaco quimioterápico principal en el protocolo actual es tóxico, para células que se replican rápido.
ATRA ácido alltrans retinoico modula el estroma ablandando la matriz densa que circunda el tumor pancreático y permitiendo una mejor penetración de medicamentos.
Neratinib un inhibidor de tirosina kinasa bloquea variados receptores HER interfiriendo señales proliferativas.
En los dos modelos, la estrategia central es muy parecido atacar simultáneamente (1) la señalización oncogénica importante (2) la recepción de señales de crecimiento y (3) la microarquitectura del tumor o componentes clave en la maquinaria de señalización, aminorando las vías de escape que habitualmente causan resistencia.
Resultados en modelos con ratones.
Los datos preclínicos son notablemente efectivos para lo que se conoce sobre PDAC.
En distintos modelos de ratones, la terapia triple provoca regresión completa del tumor pancreático sí.
En algunos estudios se explica que en 16 de 18 ratones tratados el tumor desapareció y en el seguimiento después no hubo reaparición durante un amplio periodo examinado.
En modelos con xenoinjertos de pacientes, los tumores disminuyeron considerablemente, ademas no reaparecieron después de terminar el tratamiento.
La supervivencia libre de recaída rebasó los 200 días en ratones, que representa un lapso extensivo en la escala vital murina; y es considerada una remisión «curativa» en ese ámbito.
El grupo de investigación puntualiza, que la toxicidad fué asombrosamente baja para un régimen de triple combinación enfocado a sendas cruciales del crecimiento tumoral. Este detalle es vital puesto que, en oncología, múltiples combinaciones potencian eficacia a costa de una toxicidad inaceptable en humanos; aquí, por el contrario, la relación riesgo–beneficio en el modelo animal resulta favorable.
Equipo de investigación y escenario científico:
La pesquisa estuvo comandada por el grupo de Mariano Barbacid en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en Madrid. Barbacid es un personaje relevante en la biología de RAS y en oncología molecular, contando con un vasto historial de estudios sobre la función de KRAS en el cáncer pancreático.
El artículo salió en PNAS, ¡una revista biomédica top mundial! Significa una revisión rigurosa por pares y da mucha solidez a los datos. La cobertura internacional fue grande, con medios generalistas y expertos destacando lo nunca visto, ¡eliminar tumores de páncreas por completo en ratones!
¿En qué tipo y etapa del cáncer de páncreas podría servir?
El experimento miró el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) KRAS-mutado, el más común y agresivo. Más del 90% del PDAC tienen mutaciones KRAS, la diana elegida representa bien la enfermedad real.
Tipo de tumor
Tumor: PDAC exocrino, nada de neuroendocrinos ni otros tipos raros.
Perfil molecular: alta chance de mutaciones KRAS, activación EGFR/HER2 y señales asociadas.
Microambiente: estroma denso, fibroso, lleno de fibroblastos y matriz, ¡dificultando que los fármacos lleguen!
En este marco, extrapolando a humanos, el candidato idóneo probablemente serían pacientes con PDAC KRAS-mutado, quiza en etapas localmente avanzadas irresecables o con metástasis, donde el objetivo principal es dominar la masa tumoral sistémica.
Escenarios posibles de uso
Considerando la biología y las situaciones clinicas comunes, estas serían las opciones de aplicación:
Enfermedad localmente avanzada (estadio III): sin metástasis distantes, aunque no resecable debido a invasión vascular; podría servir como tratamiento neoadyuvante fuerte con el fin de convertir el tumor en resecable.
Enfermedad con metástasis (estadio IV): empleado como esquema sistémico, ya sea como primera o segunda linea, sustituyendo o combinado con FOLFIRINOX o gemcitabina/nab-paclitaxel, especialmente en pacientes que funcionan bien.
Contexto adyuvante o perioperatorio: teóricamente, despues de la resección, para destruir micrometástasis; Sin embargo, debido a la toxicidad acumulativa y falta de datos sólidos, seria una indicación de desarrollo clinico más adelante.
Es poco probable que esta clase de combinación se emplee en etapas muy tempranas o lesiones premalignas, por ejemplo.
IPMN de bajo grado por lo cual, cirugía o seguimiento normalmente alcanza, la toxicidad potencial de una triple terapia sistémica no se justificaría.
Ventajas potenciales para la terapia humana.
El atractivo de esta estrategia descansa en múltiples ventajas teóricas, cierto?
Ataque multipunto a la biología tumoral.
Bloquea la señalización RAS, también sus vías aguas arriba y abajo, reduciendo la plasticidad adaptativa del tumor.
Disminuye la probabilidad de que clones resistentes sobrevivan activando rutas alternativas, algo muy grave en el PDAC clínico, eh.
Impacto sobre el microambiente
La modulación del estroma por ATRA u otros agentes, mejora la penetración de fármacos y rompe parcialmente la «coraza» fibrosa que protege el tumor, claro.
Esto puede posibilitar una acción más homogénea de los inhibidores sobre todo el volumen tumoral.
Eficacia demostrada en modelos PDX
Los xenoinjertos derivados de pacientes son modelos preclínicos, sí, con gran valor predictivo, porque conservan la arquitectura y heterogeneidad del tumor humano.
Conseguir remisiones completas en PDX, es como sugiere que la estrategia se cimenta en mecanismos biológicos plausibles y no en peculiaridades de líneas celulares artificiales.
Una toxicidad animal aceptable
Una vez visto que la triple combinación es bien tolerada por los ratones, se vislumbra una ventana terapéutica potencialmente útil para humanos, solo es cuestión de ajustar las dosis y los métodos de administración.
Sinergia con otras posibilidades
En el futuro, la combinación con la inmunoterapia como los inhibidores de puntos de control podrían mostrar sinergias, siempre y cuando el microambiente se vuelva menos inmunosupresor, esto mediante la remodelación estromal.
Retos, riesgos y plazos estimados para llegar a la clínica
El equipo del CNIO remarcaron que aún no están listos para los ensayos clínicos inmediatos y se necesita más estudio para verificar si el efecto se reproduce en humanos. Hay varios desafíos cruciales.
Escalado de dosis y toxicidad en humanos
En la clínica, medicamentos como afatinib o neratinib están asociados con toxicidades relevantes, diarrea, erupción cutánea o toxicidad hepática. Estas, podrían intensificarse al combinarse con otros agentes específicos.
Es muy posible que requieran una cuidadosa adaptación de la dosis, la secuenciación, ejemplo administración escalonada, y la selección de pacientes, que seran necesarios.
Heterogeneidad tumoral humana
Los tumores humanos exhiben una variedad genetica, epigenética, además de las influencias microambientales. Es mucho mayor que lo visto en modelos murinos, tal circunstancia posiblemente disminuye las respuestas completas observadas, esas que vemos en ratones.
Regulación y desarrollo clínico
Para llegar a la práctica clínica, la triple combinación requerirá de las fases estandarizadas.
Ensayos fase I, ahi vemos seguridad, dosis máxima tolerada, farmacocinética y farmacodinámica.
Ensayos fase II; ahí buscamos la eficacia (respuesta, y supervivencia libre de progresión).
Ensayos fase III: comparación con el estándar de cuidado, se realiza ahí.
Considerando el estado actual, con datos preclínicos solidos pero aun sin ensayos en humanos, la estimación sensata es:
Comienzo de ensayos fase I (los primeros): 2–4 años, variable dependiendo del financiamiento, acuerdos industriales y el desarrollo regulatorio propio de cada molécula que está involucrada.
Evidencia de eficacia en fase II y los primeros datos de supervivencia: 5–8 años.
La potencial incorporación a guías clínicas: 10 o más años, únicamente si hay beneficios claros frente a los estándares en vigencia.
En el PDAC, la historial de “curas” previas en roedores que jamás se tradujeron al ámbito clínico, exige cautela extrema; resulta sorprendente en animales, pero, solo estudios bien planteados revelarán si esto es reproducible en personas.
La importancia del descubrimiento se comprende mejor, si se considera la carga global del cáncer pancreático.
| Región | Casos nuevos estimados/año (aprox.) | ASR por 100.000 (hombres+mujeres) | Comentario clave |
|---|---|---|---|
| Mundo (total) | 510.922 casos (2022)pubmed.ncbi.nlm.nih | ~6–7pubmed.ncbi.nlm.nih+1 | Alta letalidad, mortalidad cercana a incidencia. |
| Europa | decenas de miles/año | ≈7.2 hombres, 5.0 mujeresbmjopengastro.bmj+1 | Una de las regiones con mayor incidencia. |
| Norteamérica | decenas de miles/año | similar a Europa, ASR ~7 en totalbmjopengastro.bmj+1 | Elevada incidencia asociada a envejecimiento y factores de riesgo. |
| Oceanía | menor número absoluto | ASR ~6.5bmjopengastro.bmj | Incidencia alta pese a menor población. |
| Latinoamérica y Caribe | menor que Europa/Norteamérica | ASR ~5.0bmjopengastro.bmj | Incidencia intermedia, en aumento. |
| Asia | alto número absoluto | ASR ~4.5bmjopengastro.bmj+1 | Gran carga total por tamaño poblacional. |
| África | número absoluto todavía moderado | ASR ~2.5bmjopengastro.bmj+1 | Incidencia baja, posible infradiagnóstico. |
En 2022, se calcularon 510.922 nuevos casos de cáncer de páncreas y 467.409 muertes a nivel global.
El PDAC es la tipología dominante, dando cuenta de la mayoría de casos y fallecimientos.
La incidencia ha ido en aumento en las últimas décadas, y se prevé un crecimiento cercano al 95% de nuevos casos para el 2050, que llegaría casi a un millón de diagnósticos por año. Esta imagen refleja, la similitud entre la incidencia y la mortalidad mundial, apuntando al pésimo pronóstico y las variaciones en las tasas estandarizadas por edad entre las regiones, liderando Europa y Norteamérica.
Tabla Incidencia global estimada del cáncer de páncreas, incluyendo PDAC
Datos regionales nos dice que, aunque la tasa estandarizada es mayor en naciones con alto IDH, el número total de casos en Asia es significativo, por su enorme población.
Qué implicaciones tienen estas gráficas en la práctica clínica?
Las gráficas de carga global destacan que mejorar el tratamiento de PDAC, incluso modestamente la mediana de supervivencia, podria tener un gran impacto en la población, dada la mortalidad que casi se parece a la incidencia.
En esta situacion, una estrategia para lograr remisiones completas y duraderas en modelos que replican PDAC humano significaría un cambio importante en comparación con el fracaso de multiples terapias dirigidas solas en este tumor. Sin embargo, trasladarlo a la clínica demandará:
Encontrar biomarcadores para seleccionar a los pacientes más receptivos (ejemplo, subtipos específicos de KRAS o firmas transcripcionales).
Planear combinaciones que sean «clínicamente viables» que mantengan la lógica biológica, pero ajustando dosis e intervalos a la tolerancia humana.
Incorporar estos planes a terapias viables, mezclándolas con cirugía, radiación, quimioterapia común, o inmunoterapia.
Hallazgos en clínica y su aplicación.
En pocas palabras, lo hecho por el equipo de Barbacid en el CNIO revela que el PDAC con KRAS mutado, aun en modelos avanzados y en trasplantes de pacientes, puede desaparecer en ratones cuando se combaten a la vez, con método y orden, las señales de cáncer importantes, los sensores de crecimiento y elementos centrales del entorno o de los mecanismos de señalización.
Si los estudios confirman que esto es seguro y bueno, las aplicaciones en personas serían más probables, quizás en pacientes con PDAC en estado avanzado localmente o metastásico con mutaciones en KRAS, quizás combinando esto con tratamientos estandar ahora mismo. Aun en el mejor escenario, se tardara años para pasar de estos descubrimientos en el laboratorio a tratamientos reales, y se requerirá precaucion al dar el salto de «cura en ratones» a «beneficio real para pacientes».
ACERCA DEL CORRESPONSAL
FRANCISCO JAVIER MARíN MAURI
Me lincencié en psicología por la Universidad de Sevilla. estudios de virología por la Universidad jhons Hopkins y estudios de virus respiratorios emergentes por la O.M.S. Doctorado en neuropsicología por la Universidad de Sevilla. Especialista en Violencia sobre la mujer y en mediación de conflictos sociales.
Llevo desde 1987 ejerciendo la psicología y cada vez pienso más que muchas personas se van de este mundo sin quitarla el sello de fábrica de sus cerebros. Anduve durante casi dos años por varios países africanos para poder realizar mi tesis doctoral sobre el VIH. Ahí aprendes que el poder de la ciencia consiste en tener la suficiente humildad para ejercitar el sentido común que es, por cierto, el menos común de los sentidos.
