Logran corregir en ratones una mutación que produce una enfermedad neurológica rara

Un equipo científico estadounidense logra corregir en ratones mutaciones genéticas que causan una enfermedad ultrarrara mediante la edición del ADN, directamente en el cerebro con una sola inyección, un logro con “profundas implicaciones” para pacientes con enfermedades neurológicas.

Los detalles se publican en la revista Cell. Los autores señalan que la técnica no solo corrigió las mutaciones que causan la enfermedad rara llamada hemiplejía alternante de la infancia, sino que también redujo los síntomas y prolongó la supervivencia en ratones que, de otro modo, corrían el riesgo de muerte súbita.

La técnica desarrollada en el estudio no solo corrigió las mutaciones que causan la hemiplejía alternante de la infancia, sino que también redujo los síntomas y prolongó la supervivencia en ratones

El trabajo de años está dirigido por el centro de enfermedades raras del Laboratorio Jackson (JAX), el Instituto Broad y la organización sin ánimo de lucro RARE Hope, y ofrece “una poderosa visión del potencial” de la edición genética personalizada para las afecciones neurológicas, resumen los autores.

“Hace cinco años la gente habría pensado que entrar en el cerebro de un organismo vivo y corregir el ADN era ciencia ficción. Hoy sabemos que es posible”, resume Markus Terrey, neurocientífico del JAX.

Y añade: “Hacer esto directamente en el cerebro de un organismo vivo es científicamente fascinante. Puedes entrar, corregir la mutación y hacer que las células se mantengan corregidas durante el resto de su vida”.

Hemiplejía alternante de la infancia

La hemiplejía alternante de la infancia (HAI) suele comenzar durante la niñez y provoca episodios repentinos de parálisis que pueden durar minutos o incluso días. Pueden ir acompañados de distonía (rigidez muscular) y retrasos en el desarrollo.

Las convulsiones son un componente importante y potencialmente mortal de la enfermedad, que actualmente no tiene cura. Aunque los tratamientos existentes ayudan a controlar los síntomas, su eficacia es limitada.

La HAI comienza durante la niñez y provoca episodios repentinos de parálisis que pueden durar minutos o incluso días. También, pueden ir acompañados de rigidez muscular y retrasos en el desarrollo

Para este trabajo, el equipo probó dos técnicas de última generación y constató que la llamada “prime editing” o edición de calidad —que edita letras del ADN— era más aplicable.

La gran mayoría de los casos de HAI están causados por mutaciones del gen ATP1A3, esencial para el funcionamiento de las células cerebrales, explican desde el Laboratorio Jackson y el Instituto Broad.

Los investigadores se propusieron desarrollar simultáneamente tratamientos que pudieran corregir cinco mutaciones del ATP1A3, incluidas las cuatro más comunes, una escala que rara vez se ha intentado en la investigación sobre edición genética terapéutica (la mayoría de los tratamientos están diseñados para corregir una mutación cada vez).

Inyección en el cerebro

Primero probaron la estrategia en células cultivadas de pacientes, demostrando que podían reparar correctamente las mutaciones en hasta el 90 % de las células tratadas, y después en animales.

Sin tratamiento, los ratones desarrollaron convulsiones, problemas de movimiento y murieron prematuramente. Cuando los científicos inyectaron su sistema de edición en el cerebro de estos, sus síntomas desaparecieron o se redujeron sustancialmente, estos sobrevivieron más del doble de tiempo que los animales no tratados. Además, se restauró la función de la proteína ATP1A3 y se mejoraron sus déficits motores y cognitivos.

Cuando los científicos inyectaron su sistema de edición en el cerebro de los ratones, sus síntomas desaparecieron o se redujeron sustancialmente, lo que hizo que vivieran más del doble de tiempo que los animales no tratados

Los tratamientos se dirigieron mediante una única inyección en el cerebro. Consistía en un virus inofensivo llamado AAV9, que se utiliza habitualmente como vehículo de administración en otra edición genética, basada en la tecnología CRISPR.

Esto se hizo poco después del nacimiento, lo que permitió que las herramientas de edición genética llegaran a un gran número de neuronas en una etapa temprana de la vida.

El objetivo principal ahora, según los investigadores, es comprobar si se puede tratar después de que aparezcan los síntomas. “Si podemos demostrar los beneficios en ese momento, eso supondría un nuevo nivel, sería un gran paso adelante”, indica por su parte Cathleen Lutz, también autora del estudio.

“Este estudio es un hito importante para la edición de calidad y uno de los ejemplos más emocionantes de edición genética terapéutica de nuestro equipo”, apunta David Liu, cuyo laboratorio desarrolló en 2019 la técnica. “Abre la puerta a que algún día se puedan reparar las causas genéticas subyacentes de muchos trastornos neurológicos que durante mucho tiempo se han considerado intratables”.

Referencia:

Alexander A. Sousa. et al. In vivo prime editing rescues alternating hemiplegia of childhood in mice. Cell (2025).