El melanoma ‘rompe’ genes para resistir a la acción de los fármacos

El melanoma produce la mayoría de las muertes por cáncer de piel. La incidencia mundial sigue aumentando y se necesitan tratamientos nuevos y más eficaces para aliviar la carga sanitaria de la enfermedad. Un avance importante en los últimos años está en el uso clínico de pruebas genéticas para buscar mutaciones específicas y usar fármacos dirigidos a estas dianas terapéuticas para un tratamiento más personalizado y eficaz.

Alrededor de uno de cada dos pacientes con melanoma tendrá mutaciones en el gen BRAF. Este gen normalmente produce una proteína que ayuda a controlar el crecimiento celular, pero las mutaciones hacen que las células crezcan y se dividan sin control, lo que ocurre en muchos tipos diferentes de cáncer, pero especialmente el melanoma.

El descubrimiento de las mutaciones BRAF ha llevado al desarrollo de terapias para inhibir su función. En los últimos diez años, el tratamiento estándar para el melanoma ha sido atacar simultáneamente las mutaciones BRAF y MEK. Estos dos genes forman parte de la vía de señalización MAPK, que, en el cáncer, se reconfigura para impulsar un crecimiento descontrolado. Atacando dos puntos críticos diferentes en la misma ‘cadena de dominó’ molecular ayuda a retrasar o detener el crecimiento del cáncer.

Pese a una excelente respuesta inicial al uso combinado de inhibidores de primera generación, alrededor del 50 % de los pacientes con melanoma con mutaciones BRAF recaen en un año. El cáncer adquiere resistencia a los fármacos, encontrando otras formas de reactivar la vía MAPK a través de varios mecanismos.

La resistencia es un gran problema clínico porque ocurre en casi todos los pacientes con mutaciones en BRAF bajo terapia

Francisco Aya Moreno, oncólogo del CRG

«La resistencia es un gran problema clínico porque ocurre en casi todos los pacientes con mutaciones en BRAF bajo terapia con inhibidores de BRAF/MEK. Existen pocas o ninguna alternativa terapéutica. Hay una necesidad urgente de comprender los diferentes mecanismos subyacentes y encontrar nuevas estrategias para abordar la constante evolución de la enfermedad», afirma Francisco Aya Moreno, oncólogo que recientemente ha obtenido su doctorado en el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona.

Cambios para futuras estrategias terapéuticas

Un estudio publicado hoy en la revista Cell Reports explica uno de los mecanismos usados por el melanoma para desarrollar resistencia a los fármacos. En respuesta al tratamiento, los melanomas «rompen» partes de su gen BRAF, también conocido como una deleción genómica. Esto ayuda al tumor a crear versiones alternativas de la proteína (altBRAFs) que carecen de regiones a las que se dirigen los inhibidores de BRAF, reactivando la vía MAPK y haciendo que los fármacos sean menos eficaces. El hallazgo fue consistente en varios modelos de laboratorio y muestras tumorales de pacientes.

Los hallazgos son importantes porque se pensaba que los altBRAF se fabricaban a través de splicing, un proceso biológico que las células usan para sintetizar diferentes proteínas del mismo gen. El descubrimiento que indica que las deleciones genómicas, y no el splicing, son la causa de la creación de altBRAFs, cambia el enfoque de futuras estrategias terapéuticas.

Saber que las deleciones genómicas son la causa abre nuevas vías para desarrollar terapias

Juan Valcárcel, investigador del CRG

«Durante años, hemos sabido que algunos pacientes producen altBRAF y que estos ayudan al cáncer a resistir a la acción de los fármacos, pero no entendíamos el mecanismo responsable. Saber que las deleciones genómicas son la causa abre nuevas vías para desarrollar terapias que podrían ayudar de forma más eficaz a los pacientes con mutaciones BRAF», explica el profesor de investigación ICREA Juan Valcárcel, coautor del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica.

Inesperadamente, el estudio encontró las mismas deleciones genómicas en melanomas que aún no habían sido tratados con la combinación de fármacos. En otras palabras, los melanomas desarrollan, de forma natural, unos mecanismos que imitan la resistencia a los fármacos, incluso sin estar expuestas a ellos. El hallazgo permite mejorar la eficacia de las terapias de primera línea, por ejemplo, identificando estos mecanismos de resistencia con cribajes genéticos.

Aún más sorprendente, el estudio también muestra que las deleciones genómicas podrían ser un mecanismo de oncogénesis y resistencia más extendido de lo que se creía. Aunque es poco común, los autores del estudio encontraron evidencia de deleciones genómicas en melanomas con un gen BRAF que funciona normalmente, así como en otros tipos de cáncer, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de mama, el cáncer de riñón y el cáncer de próstata.

Ha sido inestimable la oportunidad de abordar esta investigación con la perspectiva de un médico y de un científico

Francisco Aya Moreno

Los hallazgos podrían extender la proporción de pacientes que se beneficien de tratamientos que actualmente se encuentran en desarrollo clínico. «Hay una clase emergente de fármacos conocidos como inhibidores RAF de segunda generación. A diferencia de los inhibidores de BRAF, estos fármacos tienen un amplio espectro y, por lo tanto, podrían inhibir la función de los altBRAFs. Los ensayos clínicos que evalúan su eficacia también deberían ampliarse para incluir a pacientes con melanoma con un gen BRAF que funcione normalmente, y posiblemente a otros tipos de cáncer que expresen altBRAFs», explica Aya Moreno.

«Ha sido inestimable la oportunidad de abordar esta investigación con la perspectiva de un médico y de un científico. Nos permitió descubrir no solo cómo los melanomas crean resistencia al tratamiento, sino también cómo este conocimiento podría conducir a terapias más eficaces para los pacientes. Esta fusión de diferentes conocimientos es vital para lograr un progreso real en nuestra lucha contra el cáncer», concluye el investigador.