Antiguos virus desempeñaron un papel clave en la evolución del cerebro de los vertebrados

Investigadores de la Universidad de Cambridge y otros centros de Reino Unido y Francia informan esta semana en la revista Cell de que antiguos virus pueden ser los responsables de la mielina y, por extensión, de nuestros grandes y complejos cerebros.

La mielina es una capa grasa compleja que recubre las fibras o axones nerviosos de los vertebrados. Permite una rápida conducción de los impulsos sin necesidad de aumentar el diámetro axonal, lo que implica que los nervios pueden estar más juntos. También proporciona apoyo metabólico a los nervios, por lo que pueden ser más largos.

Se ha identificado una secuencia genética, llamada «retromielina», que probablemente es el resultado de una antigua infección vírica e invasión del genoma en los distintos grupos de vertebrados

Esta sustancia grasa envolvente apareció por primera vez en el árbol de la vida más o menos al mismo tiempo que las mandíbulas, y su importancia en la evolución de los vertebrados se reconoce desde hace tiempo, pero hasta este estudio no estaba claro qué mecanismos moleculares desencadenaron su aparición.

Los autores han descubierto que un elemento genético o ‘retrotransposón’ derivado de un retrovirus [un virus ARN] es esencial para la producción de esta mielina en los vertebrados mandibulados. La secuencia genética, a la que han denominado «retromielina», es probablemente el resultado de una antigua infección vírica y de la invasión del genoma en peces, anfibios y mamíferos, los tres grupos que han investigado.

“Cuando un retrovirus infecta a un animal, inserta su material genético en el genoma del huésped y utiliza la maquinaria de este para producir nuevas partículas virales en la célula huésped: esto forma parte del ciclo vital del retrovirus”, explica a SINC el primer autor, Tanay Ghosh, biólogo computacional de la compañía Altos Labs y la Universidad de Cambridge.

“Pero durante un largo periodo de tiempo durante la evolución, parte del material genético viral desapareció de nuestros cuerpos –continúa–, o bien nuestras células lo conservaron porque les proporcionaba beneficios específicos. Por ejemplo, estas secuencias podrían ayudar a nuestras células a realizar tareas importantes de forma más eficiente”.

Estudiar genes de los oligodendrocitos

Los investigadores se percataron del papel de la retromielina en la producción de mielina cuando examinaban las redes de genes que utilizan los oligodendrocitos, las células que producen esta sustancia en el sistema nervioso central para rodear y proteger a los axones. En concreto, investigaban el papel de las regiones no codificantes, como los retrotransposones.

«Estos retrotransposones constituyen alrededor del 40 % de nuestros genomas, pero no se sabe nada sobre cómo han ayudado a los animales a adquirir características específicas durante la evolución», apunta Ghosh, «y nuestra motivación era saber cómo colaboran estas moléculas a los procesos evolutivos, concretamente en el contexto de la mielinización».

En roedores, los autores descubrieron que la retromielina se une a un factor de transcripción llamado SOX10 para regular la expresión de la proteína básica de la mielina (Mbp, por sus siglas en inglés), uno de los componentes clave de esta sustancia grasa.

Experimentos con ratas muestran que la retromielina ayuda a regular la expresión génica de la proteína básica de la mielina, una capa esencial que recubre los axones nerviosos

De hecho, cuando inhibieron experimentalmente la retromielina en oligodendrocitos y sus células progenitoras (células madre de las que derivan los oligodendrocitos), estos dejaron de producir Mbp. “Hemos demostrado la unión de SOX10 a la retromielina en ratas, pero no hay ninguna razón para pensar que este mecanismo no sea válido en todas las especies”, subraya Ghosh.

Otro de los autores, el neurocientífico Robin Franklin, también de Altos Labs y Cambridge, contextualiza la importancia del hallazgo: “Los retrovirus fueron necesarios para que despegara la evolución de los vertebrados. Si no tuviéramos retrovirus pegando sus secuencias en el genoma de los vertebrados, la mielinización no se habría producido, y sin ella, toda la diversidad de vertebrados tal y como la conocemos nunca habría sucedido».

Si no tuviéramos retrovirus pegando sus secuencias en el genoma de los vertebrados, la mielinización no se habría producido, y sin ella, toda la diversidad de vertebrados tal y como la conocemos nunca habría sucedido

Robin Franklin (Altos Labs/U.Cambridge)

Para averiguar si la retromielina está presente en otras especies de vertebrados, el equipo buscó secuencias similares en los genomas de este tipo de animales con y sin mandíbula, así como en varios invertebrados.

Secuencias en los vertebrados mandibulados

Así identificaron secuencias análogas en todos los demás vertebrados mandibulados (aves, peces, reptiles, anfibios y peces cartilaginosos), pero no encontraron una secuencia similar en los vertebrados sin mandíbula (como las lampreas) ni en los invertebrados.

«Ha habido un empuje evolutivo para acelerar la conducción de los impulsos de nuestros axones, porque al ir más rápido significa que puedes atrapar cosas o huir de ellas a mayor velocidad», indica Franklin.

A continuación, los investigadores quisieron saber si esta antigua secuencia derivada de los virus se incorporó una sola vez al ancestro de todos los vertebrados con mandíbula o si hubo invasiones retrovirales separadas en las distintas ramas.

La reetromielina no parece venir de un ancestro común de los vertebrados con mandíbula, sino que se ha adquirido múltiples veces en los distintos grupos a través de un proceso de evolución convergente

Para responder a esta pregunta, construyeron un árbol filogenético a partir de 22 especies de vertebrados mandibulados y el análisis de sus secuencias de retromielina reveló que esta se adquirió múltiples veces a través de un proceso de evolución convergente.

“A primera vista, la hipótesis de una invasión ancestral parece intuitiva, pero en ese caso las copias de secuencias de retromielina procedentes del ancestro se distribuirían por igual entre las distintas especies, con un patrón entremezclado, pero no observamos eso, sino una gran similitud dentro de las especies individuales, con agrupaciones únicas en el árbol de secuencias”, detalla Ghost.

“Por tanto –añade–, esto indica que la retromielina se incorporó a través de eventos de invasión múltiples y distintos. Su adquisición probablemente fue el resultado de invasiones independientes de retrovirus similares en las formas primitivas de diferentes especies, y no de una raíz ancestral compartida”.

Experimentos con peces y anfibios

El equipo también demostró que esta antigua secuencia de origen vírico desempeña un papel funcional en la mielinización de peces y anfibios. Cuando alteraron experimentalmente el gen de la retromielina en huevos fecundados de peces cebra y ranas, descubrieron que estos peces y renacuajos en desarrollo producían una cantidad de mielina significativamente inferior a la habitual.

El estudio pone de relieve la importancia que tienen regiones no codificantes del genoma como esta para la fisiología y la evolución animal, afirman los autores. Según Ghost, «estos hallazgos abren una nueva vía de investigación para explorar cómo los retrovirus intervienen de forma más general en la dirección de la evolución».

Esquema de los puntos clave del estudio. / T. Ghosh et al./Cell

Referencia:

Ghosh et al. “A retroviral link to vertebrate myelination through retrotransposon RNA mediated control of myelin gene expression”. Cell, 2024